Guselkumab (Anti-IL 23 monoklonal antikropp) för alkoholassocierad leversjukdom

Inklusionskriterier:

1. Kan ge skriftligt informerat samtycke (antingen från patienten eller patientens juridiskt godtagbara representant)
2. Manliga eller kvinnliga patienter 21 år eller äldre med BMI ≥ 20 till ≤ 45 kg/m2

3. Patienter med måttlig alkoholmissbruk (AUD) enligt definitionen i AASLD Practice Guidance har ≥ 4 symtom av 11:

   1. Alkohol tas ofta i större mängder och/eller under en längre period än vad patienten tänkt sig.
   2. Ihållande försök eller ett eller flera misslyckade försök att minska eller kontrollera alkoholanvändningen.
   3. Mycket tid ägnas åt aktiviteter som är nödvändiga för att få i sig alkohol, använda alkohol eller återhämta sig från effekter.
   4. Suget eller stark lust eller lust att använda alkohol
   5. Återkommande alkoholanvändning som resulterar i ett misslyckande med att uppfylla viktiga rollförpliktelser på jobbet, i skolan eller i hemmet.
   6. Fortsatt alkoholbruk trots ihållande eller återkommande sociala eller interpersonella problem orsakade eller förvärrade av alkoholens effekter.
   7. Viktiga sociala, yrkesmässiga eller fritidsaktiviteter upphört eller minskat på grund av alkoholanvändning.
   8. Återkommande alkoholbruk i situationer där det är fysiskt farligt.
   9. Alkoholbruket fortsätter trots kunskap om att man har ett ihållande eller återkommande fysiskt eller psykiskt problem som sannolikt har orsakats eller förvärrats av alkoholen.
   10. Tolerans, som definieras av något av följande:
   1. Markant ökade mängder av alkoholen för att uppnå berusning eller önskad effekt
   2. Markant minskad effekt vid fortsatt användning av samma mängd

   k. Återkallelse, som manifesteras av något av följande:

   1. Det karakteristiska alkoholabstinenssyndromet eller
   2. Alkohol (eller ett närbesläktat ämne) tas för att lindra eller undvika abstinensbesvär

4. Bevis på ändorganskada på levern enligt definition av

   a. MRI-PDFF ≥ 8 % tyder på signifikant leverackumulering av triglycerider inom 3 månader efter screening; om patienter inte kan få en MRT, CAP ≥ 300dB/m

5. Konsumerat alkohol inom 12 veckor efter inträde i studien, OCH

   a. AST och ALT mindre än 200 U/L OCH

6. Inga tecken på aktiv infektion enligt utredaren.
7. Kvinnor i fertil ålder (definieras som kvinnor som inte är kirurgiskt sterila eller som inte är över 52 år och amenorroiska på minst 12 månader) måste använda lämplig preventivmedel under studiens varaktighet. Acceptabla metoder som kan användas är abstinens, p-piller ("P-piller") eller plåster, diafragma, intrauterin anordning (spiral/spiral), vaginalring, kondom, kirurgisk sterilisering eller progestinimplantat eller -injektion, eller sexuell aktivitet begränsad till en steril (t.ex. vasektomiserad) manlig partner.
8. Manliga patienter måste gå med på att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod/födelsekontroll under hela studiens varaktighet.

Exklusions kriterier:

1. Historik eller bevis för annan eller samtidig orsak(er) till leversjukdom som ett resultat av:

   1. Autoimmun leversjukdom
   2. Wilsons sjukdom (ceruloplasminnivåer < 10 mcg/L)
   3. Vaskulär leversjukdom
   4. Läkemedelsinducerad leversjukdom
   5. Ytantigenpositiv hepatit B (HBsAg+). Obs: patienter med isolerad kärnantikropp (HBcAb) utesluts inte.
   6. Akut hepatit A
   7. Akut HCV eller kronisk hepatit C med en historia av dekompenserad cirros. (Obs: patienter med stabilt kroniskt hep C-virus (HCV) eller framgångsrikt behandlat HCV är inte uteslutna. Anti-HBc-antikroppspositiva patienter kommer att ges en profylax med entecavir 0,5 mg PO en gång dagligen, med början en vecka före start av guselkumab till 6 månader efter den sista dosen av guselkumab)

2. Icke-invasiva kriterier för att utesluta cirros:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; om MRE inte är tillgänglig, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Avbildningsbevis på varicer, splenomegali, ascites eller krympt cirrotisk lever
3. Samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV)
4. Historik eller bevis på positiv urinläkemedelsscreening (amfetamin, barbiturater, bensodiazepiner, kokain och opiater) förutom THC och lagliga receptbelagda läkemedel.
5. Alla aktiva maligniteter förutom botande behandlad hudcancer (basalcellscancer eller skivepitelcancer) eller annan malignitet som diagnostiserats under de senaste fem åren
6. Historik eller bevis på aktiv tuberkulos
7. Positivt Quantiferon-test
8. Betydande systemisk eller allvarlig sjukdom annan än leversjukdom, inklusive kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, lungsjukdom, njursvikt, allvarlig psykiatrisk sjukdom, som enligt utredaren skulle hindra patienten från att delta i och slutföra studien
9. Patienter som kräver användning av vasopressorer eller inotropt stöd.
10. Varje patient som har fått något prövningsläkemedel inom 30 dagar efter dosering eller som är planerad att få ett annat prövningsläkemedel när som helst under studien
11. Patienter som tar läkemedel som främst är substrat för CYP2C8, såsom klorokin, paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid
12. Om kvinna, känd graviditet eller har ett positivt serumgraviditetstest, eller ammar/ammar
13. Serumkreatinin > 1,5 mg/dL
14. Patienter som har genomgått organtransplantation (såsom lever, njure, lunga, hjärta, benmärg eller stamceller etc.), andra än hornhinnetransplantation

15. Förekomst av cirros på bildbehandling eller någon av följande labbparametrar:

    1. Albumin < 3,7 g/dL
    2. Direkt bilirubin > 0,5 mg/dl såvida det inte beror på Gilberts syndrom
    3. Blodplättar < 140K
    4. INR > 1,3
16. Förekomst av några särdrag av portal hypertoni såsom ascites, historia av ascites eller varicer, eller encefalopati
17. Tidigare användning av guselkumab (eller andra IL-23-hämmare) eller överkänslighet mot guselkumab
18. Tidigare historia av hudcancer under det senaste året
19. Tidigare anamnes på bröst- eller prostatacancer eller någon cancerform under de senaste 5 åren