Guselkumab (przeciwciało monoklonalne anty-IL 23) na chorobę wątroby związaną z alkoholem

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody (od pacjenta lub prawnie akceptowanego przedstawiciela pacjenta)
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 21 lat lub starsi, z BMI ≥ 20 do ≤ 45 kg/m2

3. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu (AUD), zgodnie z definicją zawartą w Wytycznych praktycznych AASLD, mają ≥ 4 objawy na 11:

   1. Alkohol jest często przyjmowany w większych ilościach i/lub przez dłuższy czas niż pacjent zamierzał.
   2. Uporczywe próby lub jedna lub więcej nieudanych prób ograniczenia lub kontroli spożycia alkoholu.
   3. Wiele czasu spędza się na czynnościach niezbędnych do zdobycia alkoholu, używania alkoholu lub wyleczenia się ze skutków.
   4. Pragnienie lub silne pragnienie lub przymus picia alkoholu
   5. Powtarzające się spożywanie alkoholu skutkujące niespełnieniem głównych obowiązków w pracy, szkole lub w domu.
   6. Kontynuacja picia alkoholu pomimo uporczywych lub nawracających problemów społecznych lub interpersonalnych spowodowanych lub zaostrzonych przez działanie alkoholu.
   7. Zrezygnowanie lub ograniczenie ważnych zajęć społecznych, zawodowych lub rekreacyjnych z powodu spożywania alkoholu.
   8. Powtarzające się spożywanie alkoholu w sytuacjach, w których jest to fizycznie niebezpieczne.
   9. Picie alkoholu jest kontynuowane pomimo wiedzy o trwałym lub nawracającym problemie fizycznym lub psychicznym, który prawdopodobnie został spowodowany lub zaostrzony przez alkohol.
   10. Tolerancja, zdefiniowana przez jedną z poniższych opcji:
   1. Znacznie zwiększone ilości alkoholu w celu uzyskania odurzenia lub pożądanego efektu
   2. Znacznie zmniejszony efekt przy dalszym stosowaniu tej samej ilości

   k. Wycofanie, objawiające się jednym z poniższych:

   1. Charakterystyczny zespół odstawienia alkoholu lub
   2. Alkohol (lub blisko spokrewniona substancja) jest przyjmowany w celu złagodzenia lub uniknięcia objawów odstawiennych

4. Dowody uszkodzenia narządów końcowych w wątrobie, zgodnie z definicją

   A. MRI-PDFF ≥ 8% sugerujące znaczną akumulację triglicerydów w wątrobie w ciągu 3 miesięcy od skriningu; jeśli pacjenci nie mogą uzyskać MRI, CAP ≥ 300dB/m

5. Spożycie alkoholu w ciągu 12 tygodni od włączenia do badania ORAZ

   A. AST i ALT poniżej 200 j./l ORAZ

6. Brak dowodów na aktywną infekcję określoną przez badacza.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako kobiety, które nie są chirurgicznie bezpłodne lub które nie ukończyły 52. ​​roku życia i nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy) muszą stosować odpowiednią kontrolę urodzeń przez cały czas trwania badania. Dopuszczalne metody, które można stosować, to abstynencja, pigułki antykoncepcyjne („pigułka”) lub plaster, diafragma, wkładka wewnątrzmaciczna (wkładka domaciczna / wkładka wewnątrzmaciczna), pierścień dopochwowy, prezerwatywa, sterylizacja chirurgiczna lub implant lub zastrzyk progestagenowy lub aktywność seksualna ograniczona do bezpłodny (np. po wazektomii) partner płci męskiej.
8. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej medycznie metody antykoncepcji/antykoncepcji przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia lub dowód innej lub współistniejącej przyczyny choroby wątroby w wyniku:

   1. Autoimmunologiczna choroba wątroby
   2. Choroba Wilsona (poziom ceruloplazminy < 10 mcg/l)
   3. Naczyniowa choroba wątroby
   4. Choroba wątroby wywołana lekami
   5. Wirusowe zapalenie wątroby typu B z obecnością antygenu powierzchniowego (HBsAg+). Uwaga: pacjenci z izolowanym przeciwciałem rdzeniowym (HBcAb) nie są wykluczeni.
   6. Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A
   7. Ostre zakażenie HCV lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C z niewyrównaną marskością wątroby w wywiadzie. (Uwaga: pacjenci ze stabilnym przewlekłym wirusem Hep C (HCV) lub skutecznie leczeni HCV nie są wykluczeni. Pacjenci z przeciwciałami anty-HBc otrzymają profilaktycznie entekawir w dawce 0,5 mg doustnie raz na dobę, począwszy od tygodnia przed rozpoczęciem podawania guselkumabu do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki guselkumabu)

2. Nieinwazyjne kryteria wykluczenia marskości wątroby:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; jeśli MRE nie jest dostępne, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Obrazowanie dowodów żylaków, splenomegalii, wodobrzusza lub skurczonej marskości wątroby
3. Jednoczesne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
4. Historia lub dowód pozytywnego badania moczu na obecność narkotyków (amfetaminy, barbiturany, benzodiazepiny, kokaina i opiaty) z wyjątkiem THC i legalnych leków na receptę.
5. Wszelkie aktywne nowotwory inne niż leczony leczony rak skóry (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy) lub jakikolwiek inny nowotwór rozpoznany w ciągu ostatnich pięciu lat
6. Historia lub dowód czynnej gruźlicy
7. Pozytywny test Quantiferona
8. Znacząca choroba ogólnoustrojowa lub poważna inna niż choroba wątroby, w tym choroba wieńcowa, choroba naczyń mózgowych, choroba płuc, niewydolność nerek, poważna choroba psychiczna, która w opinii Badacza wykluczałaby udział pacjenta i ukończenie badania
9. Pacjenci wymagający zastosowania leków wazopresyjnych lub wspomagania inotropowego.
10. Każdy pacjent, który otrzymał jakikolwiek badany lek w ciągu 30 dni od podania dawki lub który ma otrzymać inny badany lek w dowolnym momencie podczas badania
11. Pacjenci przyjmujący leki będące głównie substratami CYP2C8, takie jak chlorochina, paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid
12. Jeśli kobieta jest w ciąży lub ma pozytywny test ciążowy z surowicy lub karmi piersią/karmi piersią
13. Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl
14. Pacjenci po przeszczepie narządów (takich jak wątroba, nerka, płuca, serce, szpik kostny lub komórki macierzyste itp.), innych niż przeszczep rogówki

15. Obecność marskości wątroby w badaniu obrazowym lub którykolwiek z następujących parametrów laboratoryjnych:

    1. Albumina < 3,7 g/dl
    2. Bilirubina bezpośrednia > 0,5 mg/dl, chyba że wynika to z zespołu Gilberta
    3. płytki krwi < 140 tys
    4. INR > 1,3
16. Obecność jakichkolwiek cech nadciśnienia wrotnego, takich jak wodobrzusze, historia wodobrzusza lub żylaków lub encefalopatia
17. Wcześniejsze stosowanie guselkumabu (lub innego inhibitora IL-23) lub nadwrażliwość na guselkumab
18. Wcześniejsza historia raka skóry w ciągu ostatniego roku
19. Wcześniejsza historia raka piersi lub prostaty lub jakiegokolwiek raka w ciągu ostatnich 5 lat