Guselkumab (anti-IL 23 monoklonaal antilichaam) voor met alcohol geassocieerde leverziekte

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (van de patiënt of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de patiënt)
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 21 jaar of ouder met een BMI ≥ 20 tot ≤ 45 kg/m2

3. Patiënten met matige alcoholgebruiksstoornis (AUD) zoals gedefinieerd door de AASLD Praktijkrichtlijnen die ≥ 4 van de 11 symptomen hebben:

   1. Alcohol wordt vaak in grotere hoeveelheden en/of over een langere periode ingenomen dan de bedoeling was van de patiënt.
   2. Aanhoudende pogingen of een of meer mislukte pogingen om alcoholgebruik te verminderen of onder controle te houden.
   3. Veel tijd wordt besteed aan activiteiten die nodig zijn om aan alcohol te komen, alcohol te gebruiken of te herstellen van effecten.
   4. Verlangen of sterk verlangen of drang om alcohol te gebruiken
   5. Recidiverend alcoholgebruik dat resulteert in het niet nakomen van belangrijke rolverplichtingen op het werk, op school of thuis.
   6. Voortgezet alcoholgebruik ondanks aanhoudende of terugkerende sociale of interpersoonlijke problemen veroorzaakt of verergerd door de effecten van de alcohol.
   7. Belangrijke sociale, beroeps- of recreatieve activiteiten stopgezet of verminderd vanwege alcoholgebruik.
   8. Herhaaldelijk alcoholgebruik in situaties waarin het fysiek gevaarlijk is.
   9. Alcoholgebruik wordt voortgezet ondanks de wetenschap dat er een aanhoudend of terugkerend lichamelijk of psychisch probleem is dat waarschijnlijk is veroorzaakt of verergerd door de alcohol.
   10. Tolerantie, zoals gedefinieerd door een van de volgende:
   1. Aanzienlijk verhoogde hoeveelheden van de alcohol om bedwelming of het gewenste effect te bereiken
   2. Duidelijk verminderd effect bij voortgezet gebruik van dezelfde hoeveelheid

   k. Intrekking, zoals blijkt uit een van de volgende:

   1. Het kenmerkende alcoholontwenningssyndroom of
   2. Alcohol (of een nauw verwante stof) wordt ingenomen om ontwenningsverschijnselen te verlichten of te voorkomen

4. Bewijs van eindorgaanschade aan de lever zoals gedefinieerd door

   A. MRI-PDFF ≥ 8% wijst op significante leveraccumulatie van triglyceriden binnen 3 maanden na screening; als patiënten geen MRI kunnen krijgen, CAP ≥ 300dB/m

5. Alcohol geconsumeerd binnen 12 weken na deelname aan het onderzoek, EN

   A. AST en ALT minder dan 200 U/L EN

6. Geen bewijs van actieve infectie zoals vastgesteld door de onderzoeker.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch onvruchtbaar zijn of die niet ouder zijn dan 52 jaar en ten minste 12 maanden amenorroisch zijn) moeten tijdens de duur van het onderzoek geschikte anticonceptie gebruiken. Aanvaardbare methoden die kunnen worden gebruikt zijn onthouding, anticonceptiepil ("de pil") of pleister, pessarium, intra-uterien apparaat (IUD/spiraaltje), vaginale ring, condoom, chirurgische sterilisatie of progestageenimplantaat of -injectie, of seksuele activiteit beperkt tot een steriele (bijv. gesteriliseerde) mannelijke partner.
8. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om tijdens de duur van het onderzoek een medisch aanvaardbare methode van anticonceptie/anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of bewijs van andere of gelijktijdige oorzaak(en) van leverziekte als gevolg van:

   1. Auto-immuun leverziekte
   2. Ziekte van Wilson (ceruloplasminespiegels < 10 mcg/L)
   3. Vasculaire leverziekte
   4. Door medicijnen veroorzaakte leverziekte
   5. Oppervlakte-antigeen positieve hepatitis B (HBsAg+). Let op: patiënten met geïsoleerd kernantilichaam (HBcAb) worden niet uitgesloten.
   6. Acute hepatitis A
   7. Acute HCV of chronische hepatitis C met een voorgeschiedenis van gedecompenseerde cirrose. (Opmerking: patiënten met stabiel chronisch Hep C-virus (HCV) of met succes behandelde HCV worden niet uitgesloten. Patiënten die anti-HBc-antilichaampositief zijn, krijgen een profylaxe met entecavir 0,5 mg oraal eenmaal daags, beginnend één week voor de start van guselkumab tot 6 maanden na de laatste dosis guselkumab.

2. Niet-invasieve criteria om cirrose uit te sluiten:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; als MRE niet beschikbaar is, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Beeldvorming van varices, splenomegalie, ascites of gekrompen levercirrose
3. Gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
4. Geschiedenis of bewijs van positieve Urine Drug Screen (amfetaminen, barbituraten, benzodiazepinen, cocaïne en opiaten) behalve THC en wettelijk voorgeschreven medicijnen.
5. Alle andere actieve maligniteiten dan curatief behandelde huidkanker (basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen) of andere maligniteiten die in de afgelopen vijf jaar zijn vastgesteld
6. Geschiedenis of bewijs van actieve tuberculose
7. Positieve Quantiferon-test
8. Significante systemische of ernstige ziekte anders dan leverziekte, waaronder coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, longziekte, nierfalen, ernstige psychiatrische ziekte, die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zou beletten deel te nemen aan en het onderzoek af te ronden
9. Patiënten die het gebruik van vasopressoren of inotrope ondersteuning nodig hebben.
10. Elke patiënt die binnen 30 dagen na toediening een onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen of die op enig moment tijdens het onderzoek een ander onderzoeksgeneesmiddel zal krijgen
11. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die voornamelijk de substraten zijn van CYP2C8, zoals chloroquine, paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide
12. Als vrouw, bekende zwangerschap, of een positieve serumzwangerschapstest heeft, of borstvoeding geeft/borstvoeding geeft
13. Serumcreatinine > 1,5 mg/dL
14. Patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan (zoals lever-, nier-, long-, hart-, beenmerg- of stamceltransplantatie, enz.), anders dan hoornvliestransplantatie

15. Aanwezigheid van cirrose op beeldvorming of een van de volgende laboratoriumparameters:

    1. Albumine < 3,7 g/dL
    2. Direct bilirubine > 0,5 mg/dl tenzij door het syndroom van Gilbert
    3. Bloedplaatjes < 140K
    4. INR > 1,3
16. Aanwezigheid van kenmerken van portale hypertensie zoals ascites, voorgeschiedenis van ascites of varices of encefalopathie
17. Eerder gebruik van guselkumab (of een andere IL-23-remmer) of overgevoeligheid voor guselkumab
18. Voorgeschiedenis van huidkanker in het afgelopen jaar
19. Voorgeschiedenis van borst- of prostaatkanker of enige vorm van kanker in de afgelopen 5 jaar