Guselkumab (Anti-IL 23 monoklonalt antistof) mod alkoholassocieret leversygdom

Inklusionskriterier:

1. Kunne give skriftligt informeret samtykke (enten fra patienten eller patientens juridisk acceptable repræsentant)
2. Mandlige eller kvindelige patienter 21 år eller ældre med BMI ≥ 20 til ≤ 45 kg/m2

3. Patienter med moderat alkoholforbrugsforstyrrelse (AUD) som defineret af AASLD Practice Guidance har ≥ 4 symptomer ud af 11:

   1. Alkohol indtages ofte i større mængder og/eller over en længere periode, end patienten havde tænkt sig.
   2. Vedvarende forsøg eller et eller flere mislykkede forsøg på at reducere eller kontrollere alkoholforbruget.
   3. Meget tid bruges på aktiviteter, der er nødvendige for at få alkohol, bruge alkohol eller komme sig fra påvirkninger.
   4. Trang eller stærk lyst eller trang til at bruge alkohol
   5. Tilbagevendende alkoholforbrug, der resulterer i manglende opfyldelse af vigtige rolleforpligtelser på arbejdet, i skolen eller hjemmet.
   6. Fortsat alkoholforbrug på trods af vedvarende eller tilbagevendende sociale eller interpersonelle problemer forårsaget eller forværret af alkoholens virkninger.
   7. Vigtige sociale, erhvervsmæssige eller rekreative aktiviteter opgivet eller reduceret på grund af alkoholforbrug.
   8. Tilbagevendende alkoholbrug i situationer, hvor det er fysisk farligt.
   9. Alkoholforbruget fortsættes på trods af viden om at have et vedvarende eller tilbagevendende fysisk eller psykisk problem, der sandsynligvis er forårsaget eller forværret af alkoholen.
   10. Tolerance, som defineret af et af følgende:
   1. Markant øgede mængder af alkoholen for at opnå forgiftning eller ønsket effekt
   2. Markant nedsat effekt ved fortsat brug af samme mængde

   k. Tilbagetrækning, som manifesteret ved et af følgende:

   1. Det karakteristiske alkoholabstinenssyndrom eller
   2. Alkohol (eller et nært beslægtet stof) tages for at lindre eller undgå abstinenssymptomer

4. Bevis for end-organ skade på leveren som defineret af

   en. MRI-PDFF ≥ 8 % tyder på signifikant hepatisk akkumulering af triglycerid inden for 3 måneder efter screening; hvis patienter ikke kan få en MR, CAP ≥ 300dB/m

5. Indtog alkohol inden for 12 uger efter optagelse i undersøgelsen, OG

   en. AST og ALT mindre end 200 U/L OG

6. Ingen tegn på aktiv infektion som bestemt af investigator.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som kvinder, der ikke er kirurgisk sterile, eller som ikke er over 52 år og amenoré i mindst 12 måneder) skal anvende passende prævention i hele undersøgelsens varighed. Acceptable metoder, der kan anvendes, er abstinens, p-piller ("Pillen") eller plaster, mellemgulv, intrauterin anordning (spiral/spiral), vaginal ring, kondom, kirurgisk sterilisation eller progestinimplantat eller -injektion, eller seksuel aktivitet begrænset til en steril (f.eks. vasektomiseret) mandlig partner.
8. Mandlige patienter skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode/prævention i hele undersøgelsens varighed.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tegn på anden eller samtidig årsag(er) til leversygdom som følge af:

   1. Autoimmun leversygdom
   2. Wilsons sygdom (ceruloplasminniveauer < 10 mcg/L)
   3. Vaskulær leversygdom
   4. Lægemiddelinduceret leversygdom
   5. Overfladeantigen positiv hepatitis B (HBsAg+). Bemærk: Patienter med isoleret kerneantistof (HBcAb) er ikke udelukket.
   6. Akut hepatitis A
   7. Akut HCV eller kronisk hepatitis C med en historie med dekompenseret cirrhose. (Bemærk: Patienter med stabilt kronisk Hep C-virus (HCV) eller vellykket behandlet HCV er ikke udelukket. Anti-HBc antistof positive patienter vil få en profylakse med entecavir 0,5 mg PO én gang dagligt, startende en uge før start af guselkumab til 6 måneder efter den sidste dosis af guselkumab)

2. Ikke-invasive kriterier for at udelukke cirrose:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; hvis MRE ikke er tilgængelig, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Billeddannende tegn på varicer, splenomegali, ascites eller krympet skrumpelever
3. Samtidig infektion med humant immundefektvirus (HIV)
4. Historie eller bevis for positiv urinmedicinsk screening (amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, kokain og opiater) undtagen THC og lovlig receptpligtig medicin.
5. Enhver aktiv malignitet bortset fra kurativt behandlet hudkræft (basalcelle- eller pladecellekarcinomer) eller enhver anden malignitet diagnosticeret inden for de sidste fem år
6. Historie eller tegn på aktiv tuberkulose
7. Positiv Quantiferon test
8. Signifikant systemisk eller større sygdom bortset fra leversygdom, herunder koronararteriesygdom, cerebrovaskulær sygdom, lungesygdom, nyresvigt, alvorlig psykiatrisk sygdom, som efter investigatorens opfattelse ville forhindre patienten i at deltage i og fuldføre undersøgelsen
9. Patienter, der kræver brug af vasopressorer eller inotropisk støtte.
10. Enhver patient, der har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter dosering, eller som er planlagt til at modtage et andet forsøgslægemiddel på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen
11. Patienter, der tager lægemidler, der primært er substraterne for CYP2C8, såsom chloroquin, paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid
12. Hvis kvinden, kendt graviditet eller har en positiv serumgraviditetstest, eller ammer/ammer
13. Serumkreatinin > 1,5 mg/dL
14. Patienter, der har haft organtransplantation (såsom lever, nyre, lunge, hjerte, knoglemarv eller stamceller osv.), bortset fra hornhindetransplantation

15. Tilstedeværelse af skrumpelever på billeddannelse eller en af ​​følgende laboratorieparametre:

    1. Albumin < 3,7 g/dL
    2. Direkte bilirubin > 0,5 mg/dl, medmindre det skyldes Gilberts syndrom
    3. Blodplader < 140K
    4. INR > 1,3
16. Tilstedeværelse af træk ved portal hypertension såsom ascites, historie med ascites eller varicer eller encefalopati
17. Tidligere brug af guselkumab (eller andre IL-23-hæmmere) eller overfølsomhed over for guselkumab
18. Tidligere historie med hudkræft inden for det sidste år
19. Tidligere bryst- eller prostatacancer eller enhver form for kræft inden for de sidste 5 år