Guselkumab (Anti-IL 23 monoklonalt antistoff) for alkoholassosiert leversykdom

Inklusjonskriterier:

1. Kunne gi skriftlig informert samtykke (enten fra pasienten eller pasientens juridisk akseptable representant)
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter 21 år eller eldre med BMI ≥ 20 til ≤ 45 kg/m2

3. Pasienter med moderat alkoholbruksforstyrrelse (AUD) som definert av AASLD Practice Guidance har ≥ 4 symptomer av 11:

   1. Alkohol tas ofte i større mengder og/eller over lengre tid enn det pasienten hadde tenkt.
   2. Vedvarende forsøk eller ett eller flere mislykkede forsøk på å redusere eller kontrollere alkoholbruk.
   3. Mye tid brukes på aktiviteter som er nødvendige for å skaffe alkohol, bruke alkohol eller komme seg etter effekter.
   4. Sugen på eller sterkt ønske eller trang til å bruke alkohol
   5. Gjentatt alkoholbruk som resulterer i manglende oppfyllelse av viktige rolleforpliktelser på jobb, skole eller hjemme.
   6. Fortsatt alkoholbruk til tross for vedvarende eller tilbakevendende sosiale eller mellommenneskelige problemer forårsaket eller forverret av virkningene av alkoholen.
   7. Viktige sosiale, yrkesmessige eller rekreasjonsaktiviteter er gitt opp eller redusert på grunn av alkoholbruk.
   8. Gjentatt alkoholbruk i situasjoner der det er fysisk farlig.
   9. Alkoholbruken fortsetter til tross for kunnskap om å ha et vedvarende eller tilbakevendende fysisk eller psykisk problem som sannsynligvis er forårsaket eller forverret av alkoholen.
   10. Toleranse, som definert av ett av følgende:
   1. Markert økte mengder av alkoholen for å oppnå rus eller ønsket effekt
   2. Markant redusert effekt ved fortsatt bruk av samme mengde

   k. Tilbaketrekking, som manifestert av ett av følgende:

   1. Det karakteristiske alkoholabstinenssyndromet eller
   2. Alkohol (eller et nært beslektet stoff) tas for å lindre eller unngå abstinenssymptomer

4. Bevis på endeorganskade på leveren som definert av

   en. MR-PDFF ≥ 8 % tyder på signifikant hepatisk akkumulering av triglyserid innen 3 måneder etter screening; hvis pasienter ikke kan få MR, CAP ≥ 300dB/m

5. Brukte alkohol innen 12 uker etter inntreden i studien, OG

   en. AST og ALT mindre enn 200 U/L OG

6. Ingen bevis for aktiv infeksjon som bestemt av etterforskeren.
7. Kvinner i fertil alder (definert som kvinner som ikke er kirurgisk sterile eller som ikke er over 52 år og amenoréiske på minst 12 måneder) må bruke passende prevensjon gjennom hele studiens varighet. Akseptable metoder som kan brukes er avholdenhet, p-piller ("Pillen") eller plaster, membran, intrauterin enhet (spiral/spiral), vaginal ring, kondom, kirurgisk sterilisering eller progestinimplantat eller -injeksjon, eller seksuell aktivitet begrenset til en steril (f.eks. vasektomisert) mannlig partner.
8. Mannlige pasienter må godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode/prevensjon gjennom hele studiens varighet.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller bevis på andre eller samtidige årsaker til leversykdom som følge av:

   1. Autoimmun leversykdom
   2. Wilsons sykdom (ceruloplasminnivåer < 10 mcg/l)
   3. Vaskulær leversykdom
   4. Legemiddelindusert leversykdom
   5. Overflateantigenpositiv hepatitt B (HBsAg+). Merk: Pasienter med isolert kjerneantistoff (HBcAb) er ikke ekskludert.
   6. Akutt hepatitt A
   7. Akutt HCV eller kronisk hepatitt C med en historie med dekompensert cirrhose. (Merk: Pasienter med stabilt kronisk Hep C-virus (HCV) eller vellykket behandlet HCV er ikke ekskludert. Anti-HBc antistoff-positive pasienter vil bli gitt en profylakse med entecavir 0,5 mg PO én gang daglig, med start en uke før oppstart av guselkumab til 6 måneder etter siste dose av guselkumab)

2. Ikke-invasive kriterier for å utelukke cirrhose:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; hvis MRE ikke er tilgjengelig, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Bildebevis på varicer, splenomegali, ascites eller krympet skrumplever
3. Samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)
4. Historikk eller bevis på positiv urinmedisinsskjerm (amfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, kokain og opiater) unntatt THC og lovlige reseptbelagte medisiner.
5. Alle andre aktive maligniteter enn kurativt behandlet hudkreft (basalcelle- eller plateepitelkarsinomer) eller annen malignitet diagnostisert i løpet av de siste fem årene
6. Historie eller bevis på aktiv tuberkulose
7. Positiv Quantiferon-test
8. Signifikant systemisk eller alvorlig sykdom annet enn leversykdom, inkludert koronararteriesykdom, cerebrovaskulær sykdom, lungesykdom, nyresvikt, alvorlig psykiatrisk sykdom, som etter etterforskerens oppfatning vil hindre pasienten fra å delta i og fullføre studien
9. Pasienter som trenger bruk av vasopressorer eller inotropisk støtte.
10. Enhver pasient som har mottatt et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager etter dosering eller som er planlagt å motta et annet undersøkelseslegemiddel når som helst i løpet av studien
11. Pasienter som tar legemidler som primært er substratene til CYP2C8, som klorokin, paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid
12. Hvis kvinne, kjent graviditet, eller har en positiv serumgraviditetstest, eller ammer/ammer
13. Serumkreatinin > 1,5 mg/dL
14. Pasienter som har hatt organtransplantasjon (som lever, nyre, lunge, hjerte, benmarg eller stamceller osv.), annet enn hornhinnetransplantasjon

15. Tilstedeværelse av skrumplever på bildebehandling eller noen av følgende laboratorieparametere:

    1. Albumin < 3,7 g/dL
    2. Direkte bilirubin > 0,5 mg/dl med mindre det skyldes Gilberts syndrom
    3. Blodplater < 140K
    4. INR > 1,3
16. Tilstedeværelse av trekk ved portal hypertensjon som ascites, historie med ascites eller varicer, eller encefalopati
17. Tidligere bruk av guselkumab (eller andre IL-23-hemmere) eller overfølsomhet overfor guselkumab
18. Tidligere historie med hudkreft det siste året
19. Tidligere bryst- eller prostatakreft eller annen kreft i de siste 5 årene