Guselkumab (anticuerpo monoclonal anti-IL 23) para la enfermedad hepática asociada al alcohol

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito (ya sea del paciente o del representante legalmente aceptable del paciente)
2. Pacientes masculinos o femeninos de 21 años o más con IMC ≥ 20 a ≤ 45 kg/m2

3. Pacientes con trastorno moderado por consumo de alcohol (AUD) según la definición de la Guía práctica de la AASLD que tienen ≥ 4 síntomas de 11:

   1. El alcohol a menudo se toma en cantidades mayores y/o durante un período más largo de lo que el paciente pretendía.
   2. Intentos persistentes o uno o más esfuerzos fallidos para reducir o controlar el consumo de alcohol.
   3. Se dedica una gran cantidad de tiempo a las actividades necesarias para obtener alcohol, consumir alcohol o recuperarse de los efectos.
   4. Antojo o fuerte deseo o urgencia de consumir alcohol
   5. Consumo recurrente de alcohol que resulta en el incumplimiento de las principales obligaciones del rol en el trabajo, la escuela o el hogar.
   6. Consumo continuo de alcohol a pesar de tener problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes causados ​​o exacerbados por los efectos del alcohol.
   7. Importantes actividades sociales, ocupacionales o recreativas abandonadas o reducidas debido al consumo de alcohol.
   8. Consumo recurrente de alcohol en situaciones en las que es físicamente peligroso.
   9. Se continúa con el consumo de alcohol a pesar del conocimiento de tener un problema físico o psicológico persistente o recurrente que probablemente haya sido causado o exacerbado por el alcohol.
   10. Tolerancia, definida por cualquiera de los siguientes:
   1. Cantidades marcadamente aumentadas de alcohol para lograr la intoxicación o el efecto deseado.
   2. Efecto marcadamente disminuido con el uso continuado de la misma cantidad

   k. Retiro, manifestado por cualquiera de los siguientes:

   1. El característico síndrome de abstinencia alcohólica o
   2. Se toma alcohol (o una sustancia estrechamente relacionada) para aliviar o evitar los síntomas de abstinencia

4. Evidencia de daño de órgano diana en el hígado según lo definido por

   a. MRI-PDFF ≥ 8% que sugiere una acumulación hepática significativa de triglicéridos dentro de los 3 meses posteriores a la selección; si los pacientes no pueden obtener una resonancia magnética, CAP ≥ 300dB/m

5. Consumió alcohol dentro de las 12 semanas previas al ingreso al estudio, Y

   a. AST y ALT menos de 200 U/L Y

6. No hay evidencia de infección activa según lo determinado por el investigador.
7. Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres que no son estériles quirúrgicamente o que no tienen más de 52 años y tienen amenorrea durante al menos 12 meses) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio. Los métodos aceptables que se pueden usar son la abstinencia, las píldoras anticonceptivas ("La píldora") o el parche, el diafragma, el dispositivo intrauterino (DIU/bobina), el anillo vaginal, el condón, la esterilización quirúrgica o el implante o la inyección de progestina, o la actividad sexual limitada a un pareja masculina estéril (p. ej., vasectomizada).
8. Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo/anticonceptivo médicamente aceptable durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o evidencia de otras causas o causas concomitantes de enfermedad hepática como resultado de:

   1. Enfermedad hepática autoinmune
   2. Enfermedad de Wilson (niveles de ceruloplasmina < 10 mcg/L)
   3. Enfermedad hepática vascular
   4. Enfermedad hepática inducida por fármacos
   5. Hepatitis B positiva para antígeno de superficie (HBsAg+). Nota: los pacientes con anticuerpo central aislado (HBcAb) no están excluidos.
   6. Hepatitis A aguda
   7. VHC aguda o hepatitis C crónica con antecedentes de cirrosis descompensada. (Nota: los pacientes con el virus de la hepatitis C crónica estable (VHC) o el VHC tratado con éxito no están excluidos. Los pacientes con anticuerpos anti-HBc positivos recibirán una profilaxis con entecavir 0,5 mg VO una vez al día, comenzando una semana antes del inicio de guselkumab hasta 6 meses después de la última dosis de guselkumab)

2. Criterios no invasivos para excluir la cirrosis:

   1. ERM ≥ 3,63 kPa; si MRE no está disponible, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Evidencia por imágenes de várices, esplenomegalia, ascitis o hígado cirrótico encogido
3. Coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
4. Historial o evidencia de prueba de drogas en orina positiva (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cocaína y opiáceos), excepto THC y medicamentos recetados legales.
5. Cualquier malignidad activa que no sea cáncer de piel tratado curativamente (carcinomas de células basales o de células escamosas) o cualquier otra malignidad diagnosticada en los últimos cinco años
6. Historia o evidencia de tuberculosis activa
7. Prueba Quantiferon positiva
8. Enfermedad sistémica significativa o importante distinta de la enfermedad hepática, incluida la enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad pulmonar, insuficiencia renal, enfermedad psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, impediría que el paciente participara y completara el estudio.
9. Pacientes que requieran el uso de vasopresores o soporte inotrópico.
10. Cualquier paciente que haya recibido cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores a la dosificación o que esté programado para recibir otro fármaco en investigación en cualquier momento durante el estudio
11. Pacientes que toman medicamentos que son principalmente sustratos de CYP2C8, como cloroquina, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida
12. Si es mujer, embarazo conocido, o tiene una prueba de embarazo en suero positiva, o está amamantando / amamantando
13. Creatinina sérica > 1,5 mg/dL
14. Pacientes que se han sometido a un trasplante de órganos (como hígado, riñón, pulmón, corazón, médula ósea o células madre, etc.), que no sean trasplantes de córnea

15. Presencia de cirrosis en las imágenes o cualquiera de los siguientes parámetros de laboratorio:

    1. Albúmina < 3,7 g/dl
    2. Bilirrubina directa > 0,5 mg/dl a menos que se deba al síndrome de Gilbert
    3. Plaquetas < 140K
    4. RIN > 1,3
16. Presencia de cualquier característica de hipertensión portal como ascitis, antecedentes de ascitis o várices o encefalopatía
17. Uso previo de guselkumab (u otros inhibidores de IL-23) o hipersensibilidad a guselkumab
18. Historia previa de cánceres de piel en el último año
19. Antecedentes de cáncer de mama o de próstata o cualquier tipo de cáncer en los últimos 5 años