Guselkumab (monoklonální protilátka anti-IL 23) pro jaterní onemocnění související s alkoholem

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas (buď od pacienta nebo jeho právně přijatelného zástupce)
2. Muži nebo ženy ve věku 21 let nebo starší s BMI ≥ 20 až ≤ 45 kg/m2

3. Pacienti se středně těžkou poruchou užívání alkoholu (AUD), jak je definováno v AASLD Practice Guidance, mají ≥ 4 příznaky z 11:

   1. Alkohol je často užíván ve větším množství a/nebo po delší dobu, než pacient zamýšlel.
   2. Trvalé pokusy nebo jeden nebo více neúspěšných pokusů o snížení nebo kontrolu konzumace alkoholu.
   3. Hodně času tráví činnostmi nezbytnými k získání alkoholu, užívání alkoholu nebo zotavení z následků.
   4. Touha nebo silná touha nebo nutkání užít alkohol
   5. Opakované požívání alkoholu vedoucí k neplnění hlavních povinností v práci, ve škole nebo doma.
   6. Pokračování v pití alkoholu navzdory přetrvávajícím nebo opakujícím se sociálním nebo mezilidským problémům způsobeným nebo zhoršeným vlivem alkoholu.
   7. Opuštění nebo omezení důležitých společenských, pracovních nebo rekreačních aktivit kvůli požívání alkoholu.
   8. Opakované užívání alkoholu v situacích, kdy je to fyzicky nebezpečné.
   9. V užívání alkoholu se pokračuje i přes vědomí trvalého nebo opakujícího se fyzického nebo psychického problému, který byl pravděpodobně způsoben nebo zhoršen alkoholem.
   10. Tolerance, jak je definována jedním z následujících:
   1. Výrazně zvýšené množství alkoholu za účelem dosažení intoxikace nebo požadovaného účinku
   2. Při pokračujícím používání stejného množství výrazně snížený účinek

   k. Odstoupení, které se projeví jedním z následujících:

   1. Charakteristický alkoholový abstinenční syndrom resp
   2. Alkohol (nebo blízce příbuzná látka) se užívá ke zmírnění nebo zamezení abstinenčních příznaků

4. Důkaz poškození koncových orgánů jater, jak je definováno

   A. MRI-PDFF ≥ 8 % svědčící pro významnou akumulaci triglyceridů v játrech během 3 měsíců od screeningu; pokud pacienti nemohou dostat MRI, CAP ≥ 300 dB/m

5. Konzumovaný alkohol do 12 týdnů od vstupu do studie A

   A. AST a ALT méně než 200 U/L AND

6. Žádný důkaz aktivní infekce, jak určil zkoušející.
7. Ženy ve fertilním věku (definované jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní nebo které nejsou starší 52 let a mají amenoreu po dobu alespoň 12 měsíců) musí používat vhodnou antikoncepci po celou dobu trvání studie. Přijatelné metody, které lze použít, jsou abstinence, antikoncepční pilulky („The Pill“) nebo náplast, bránice, nitroděložní tělísko (IUD/coil), vaginální kroužek, kondom, chirurgická sterilizace nebo implantát nebo injekce progestinů nebo sexuální aktivita omezená na sterilního (např. vazektomovaného) mužského partnera.
8. Mužští pacienti musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce/kontroly porodu po celou dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo důkaz jiné nebo souběžné příčiny (příčin) onemocnění jater v důsledku:

   1. Autoimunitní onemocnění jater
   2. Wilsonova choroba (hladiny ceruloplasminu < 10 mcg/l)
   3. Cévní onemocnění jater
   4. Lékové onemocnění jater
   5. Povrchový antigen pozitivní hepatitida B (HBsAg+). Poznámka: pacienti s izolovanou jádrovou protilátkou (HBcAb) nejsou vyloučeni.
   6. Akutní hepatitida A
   7. Akutní HCV nebo chronická hepatitida C s anamnézou dekompenzované cirhózy. (Poznámka: pacienti se stabilním chronickým virem Hep C (HCV) nebo úspěšně léčenou HCV nejsou vyloučeni. Pacientům s pozitivními protilátkami anti-HBc bude podávána profylaxe entekavirem 0,5 mg PO jednou denně, počínaje týden před zahájením léčby guselkumabem až 6 měsíců po poslední dávce guselkumabu)

2. Neinvazivní kritéria pro vyloučení cirhózy:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; pokud MRE není k dispozici, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Zobrazovací důkaz varixů, splenomegalie, ascitu nebo zmenšených cirhotických jater
3. Souběžná infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
4. Anamnéza nebo důkaz pozitivního screeningu drog v moči (amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kokain a opiáty) kromě THC a legálních léků na předpis.
5. Jakékoli aktivní malignity jiné než kurativní rakovina kůže (bazocelulární nebo spinocelulární karcinom) nebo jakákoli jiná malignita diagnostikovaná během posledních pěti let
6. Anamnéza nebo důkaz aktivní tuberkulózy
7. Pozitivní test Kvantiferonu
8. Významné systémové nebo závažné onemocnění jiné než onemocnění jater, včetně onemocnění koronárních tepen, cerebrovaskulárního onemocnění, plicního onemocnění, selhání ledvin, závažného psychiatrického onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího zabránilo pacientovi účastnit se studie a dokončit ji
9. Pacienti vyžadující použití vazopresorů nebo inotropní podpory.
10. Jakýkoli pacient, který dostal jakýkoli hodnocený lék do 30 dnů od dávkování nebo který je naplánován na podání jiného hodnoceného léku kdykoli během studie
11. Pacienti, kteří užívají léčivé přípravky, které jsou primárně substráty CYP2C8, jako je chlorochin, paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid
12. Pokud je žena, otěhotněla nebo má pozitivní těhotenský test v séru, nebo kojí/kojí
13. Sérový kreatinin > 1,5 mg/dl
14. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci orgánů (jako jsou játra, ledviny, plíce, srdce, kostní dřeň nebo kmenové buňky atd.), jinou než transplantaci rohovky

15. Přítomnost cirhózy na zobrazení nebo některý z následujících laboratorních parametrů:

    1. Albumin < 3,7 g/dl
    2. Přímý bilirubin > 0,5 mg/dl, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
    3. Krevní destičky < 140K
    4. INR > 1,3
16. Přítomnost jakýchkoli znaků portální hypertenze, jako je ascites, anamnéza ascitu nebo varixů nebo encefalopatie
17. Předchozí užívání guselkumabu (nebo jiných inhibitorů IL-23) nebo přecitlivělost na guselkumab
18. Předchozí historie rakoviny kůže v posledním roce
19. Předchozí anamnéza rakoviny prsu nebo prostaty nebo jakékoli rakoviny během posledních 5 let