Guselkumab (Anti-IL 23 monoklonaler Antikörper) für alkoholassoziierte Lebererkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben (entweder vom Patienten oder vom gesetzlich zulässigen Vertreter des Patienten)
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 21 Jahren oder älter mit einem BMI ≥ 20 bis ≤ 45 kg/m2

3. Patienten mit mäßiger Alkoholkonsumstörung (AUD) gemäß Definition der AASLD Practice Guidance mit ≥ 4 von 11 Symptomen:

   1. Alkohol wird oft in größeren Mengen und/oder über einen längeren Zeitraum als vom Patienten beabsichtigt eingenommen.
   2. Anhaltende Versuche oder ein oder mehrere erfolglose Versuche, den Alkoholkonsum zu reduzieren oder zu kontrollieren.
   3. Viel Zeit wird mit Aktivitäten verbracht, die notwendig sind, um Alkohol zu bekommen, Alkohol zu konsumieren oder sich von Wirkungen zu erholen.
   4. Verlangen oder starkes Verlangen oder Drang, Alkohol zu konsumieren
   5. Wiederholter Alkoholkonsum, der dazu führt, dass wichtige Rollenverpflichtungen bei der Arbeit, in der Schule oder zu Hause nicht erfüllt werden.
   6. Fortgesetzter Alkoholkonsum trotz anhaltender oder wiederkehrender sozialer oder zwischenmenschlicher Probleme, die durch die Auswirkungen des Alkohols verursacht oder verschlimmert werden.
   7. Aufgeben oder Reduzieren wichtiger sozialer, beruflicher oder Freizeitaktivitäten aufgrund von Alkoholkonsum.
   8. Wiederkehrender Alkoholkonsum in Situationen, in denen er körperlich gefährlich ist.
   9. Der Alkoholkonsum wird fortgesetzt, obwohl bekannt ist, dass ein anhaltendes oder wiederkehrendes körperliches oder psychisches Problem vorliegt, das wahrscheinlich durch den Alkohol verursacht oder verschlimmert wurde.
   10. Toleranz, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:
   1. Deutlich erhöhte Mengen des Alkohols, um den Rausch oder die gewünschte Wirkung zu erzielen
   2. Deutlich verminderte Wirkung bei fortgesetzter Anwendung der gleichen Menge

   k. Rücktritt, wie sich durch eines der folgenden manifestiert:

   1. Das charakteristische Alkoholentzugssyndrom bzw
   2. Alkohol (oder eine eng verwandte Substanz) wird eingenommen, um Entzugserscheinungen zu lindern oder zu vermeiden

4. Nachweis einer Endorganschädigung der Leber im Sinne von

   A. MRT-PDFF ≥ 8 %, was auf eine signifikante Akkumulation von Triglyceriden in der Leber innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening hindeutet; wenn Patienten kein MRT erhalten können, CAP ≥ 300 dB/m

5. Alkoholkonsum innerhalb von 12 Wochen nach Eintritt in die Studie, UND

   A. AST und ALT unter 200 U/L UND

6. Kein Hinweis auf eine aktive Infektion, wie vom Prüfarzt festgestellt.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind oder die nicht älter als 52 Jahre sind und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sind) müssen während der gesamten Studiendauer eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Akzeptable Methoden, die verwendet werden können, sind Abstinenz, Antibabypillen („Die Pille“) oder Pflaster, Diaphragma, Intrauterinpessar (IUP/Spirale), Vaginalring, Kondom, chirurgische Sterilisation oder Gestagenimplantat oder -injektion oder sexuelle Aktivität, die auf a beschränkt ist steriler (z. B. vasektomierter) männlicher Partner.
8. Männliche Patienten müssen zustimmen, während der gesamten Studiendauer eine medizinisch akzeptable Methode der Empfängnisverhütung/Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese oder Hinweise auf andere oder gleichzeitige Ursache(n) einer Lebererkrankung als Folge von:

   1. Autoimmunerkrankung der Leber
   2. Wilson-Krankheit (Ceruloplasminspiegel < 10 mcg/L)
   3. Gefäßlebererkrankung
   4. Arzneimittelinduzierte Lebererkrankung
   5. Oberflächenantigen-positive Hepatitis B (HBsAg+). Hinweis: Patienten mit isoliertem Core-Antikörper (HBcAb) sind nicht ausgeschlossen.
   6. Akute Hepatitis A
   7. Akute HCV oder chronische Hepatitis C mit dekompensierter Zirrhose in der Anamnese. (Hinweis: Patienten mit stabilem chronischem Hep-C-Virus (HCV) oder erfolgreich behandeltem HCV sind nicht ausgeschlossen. Anti-HBc-Antikörper-positive Patienten erhalten eine Prophylaxe mit Entecavir 0,5 mg p.o. einmal täglich, beginnend eine Woche vor Beginn der Guselkumab-Gabe bis 6 Monate nach der letzten Guselkumab-Dosis.

2. Nichtinvasive Kriterien zum Ausschluss einer Zirrhose:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; wenn MRE nicht verfügbar, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Bildgebender Nachweis von Varizen, Splenomegalie, Aszites oder geschrumpfter Leberzirrhose
3. Co-Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
4. Vorgeschichte oder Nachweis eines positiven Urin-Drogenscreens (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Kokain und Opiate) mit Ausnahme von THC und gesetzlich verschreibungspflichtigen Medikamenten.
5. Alle aktiven bösartigen Erkrankungen außer kurativ behandeltem Hautkrebs (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom) oder jeder anderen bösartigen Erkrankung, die innerhalb der letzten fünf Jahre diagnostiziert wurde
6. Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Tuberkulose
7. Positiver Quantiferon-Test
8. Signifikante systemische oder schwere Erkrankung außer Lebererkrankung, einschließlich koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung, Lungenerkrankung, Nierenversagen, schwere psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten von der Teilnahme und dem Abschluss der Studie ausschließen würde
9. Patienten, die die Verwendung von Vasopressoren oder inotroper Unterstützung benötigen.
10. Jeder Patient, der innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung ein Prüfpräparat erhalten hat oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie ein anderes Prüfpräparat erhalten soll
11. Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die hauptsächlich Substrate von CYP2C8 sind, wie Chloroquin, Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid
12. Bei einer Frau, bekannter Schwangerschaft oder positivem Serum-Schwangerschaftstest oder stillen/stillen
13. Serumkreatinin > 1,5 mg/dl
14. Patienten, die eine Organtransplantation hatten (wie Leber, Niere, Lunge, Herz, Knochenmark oder Stammzellen usw.), außer einer Hornhauttransplantation

15. Vorhandensein einer Zirrhose bei der Bildgebung oder einem der folgenden Laborparameter:

    1. Albumin < 3,7 g/dl
    2. Direktes Bilirubin > 0,5 mg/dl, außer bei Gilbert-Syndrom
    3. Blutplättchen < 140K
    4. INR > 1,3
16. Vorhandensein von Merkmalen einer portalen Hypertonie wie Aszites, Aszites oder Varizen in der Anamnese oder Enzephalopathie
17. Frühere Anwendung von Guselkumab (oder anderen IL-23-Inhibitoren) oder Überempfindlichkeit gegenüber Guselkumab
18. Vorgeschichte von Hautkrebs im letzten Jahr
19. Vorgeschichte von Brust- oder Prostatakrebs oder Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre