Гуселкумаб (моноклональное антитело к IL-23) при алкогольном заболевании печени

Критерии включения:

1. Возможность предоставить письменное информированное согласие (либо от пациента, либо от законного представителя пациента)
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 21 года и старше с ИМТ от ≥ 20 до ≤ 45 кг/м2

3. Пациенты с умеренным расстройством, связанным с употреблением алкоголя (AUD), согласно определению AASLD Practice Guidance, имеющие ≥ 4 симптомов из 11:

   1. Алкоголь часто принимается в больших количествах и/или в течение более длительного периода времени, чем предполагал пациент.
   2. Постоянные попытки или одна или несколько безуспешных попыток сократить или контролировать употребление алкоголя.
   3. Много времени тратится на действия, необходимые для получения алкоголя, употребления алкоголя или восстановления после последствий.
   4. Тяга или сильное желание или побуждение к употреблению алкоголя
   5. Периодическое употребление алкоголя, приводящее к неспособности выполнять основные ролевые обязанности на работе, в школе или дома.
   6. Продолжающееся употребление алкоголя, несмотря на постоянные или повторяющиеся социальные или межличностные проблемы, вызванные или усугубленные воздействием алкоголя.
   7. Отказ от важных социальных, профессиональных или развлекательных мероприятий или их сокращение из-за употребления алкоголя.
   8. Периодическое употребление алкоголя в ситуациях, когда это физически опасно.
   9. Употребление алкоголя продолжается, несмотря на то, что ему известно о постоянных или повторяющихся физических или психологических проблемах, которые, вероятно, были вызваны или усугублены алкоголем.
   10. Допуск, как определено одним из следующих:
   1. Заметно увеличенное количество алкоголя для достижения опьянения или желаемого эффекта
   2. Заметно уменьшенный эффект при продолжении использования того же количества

   к. Отказ, проявляющийся одним из следующих признаков:

   1. Характерный алкогольный абстинентный синдром или
   2. Алкоголь (или близкородственное вещество) принимается для облегчения или предотвращения абстинентного синдрома.

4. Признаки поражения органов-мишеней печени, как это определено

   а. МРТ-PDFF ≥ 8% указывает на значительное накопление триглицеридов в печени в течение 3 месяцев после скрининга; если пациенты не могут пройти МРТ, CAP ≥ 300 дБ/м

5. Употребление алкоголя в течение 12 недель до начала исследования, И

   а. АСТ и АЛТ менее 200 ЕД/л И

6. Отсутствие признаков активной инфекции, как установлено исследователем.
7. Женщины детородного возраста (определяемые как женщины, не являющиеся хирургически бесплодными или не достигшие возраста 52 лет и страдающие аменореей в течение не менее 12 месяцев) должны использовать соответствующие противозачаточные средства на протяжении всего периода исследования. Приемлемыми методами, которые могут быть использованы, являются воздержание, противозачаточные таблетки («Таблетка») или пластырь, диафрагма, внутриматочная спираль (ВМС/спираль), вагинальное кольцо, презерватив, хирургическая стерилизация или имплантат или инъекция прогестина, или сексуальная активность, ограниченная до стерильный (например, вазэктомированный) партнер-мужчина.
8. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции/контроля рождаемости на протяжении всего периода исследования.

Критерий исключения:

1. История или доказательства другой или сопутствующей причины (причин) заболевания печени в результате:

   1. Аутоиммунное заболевание печени
   2. Болезнь Вильсона (уровень церулоплазмина < 10 мкг/л)
   3. Сосудистое заболевание печени
   4. Медикаментозное заболевание печени
   5. Поверхностный антиген положительный гепатит В (HBsAg+). Примечание: пациенты с изолированным ядерным антителом (HBcAb) не исключаются.
   6. Острый гепатит А
   7. Острый ВГС или хронический гепатит С с декомпенсированным циррозом печени в анамнезе. (Примечание: пациенты со стабильным хроническим вирусом гепатита С (ВГС) или успешно вылеченным ВГС не исключаются. Пациенты с положительным результатом на антитела к HBc будут получать профилактику 0,5 мг энтекавира перорально один раз в день, начиная с одной недели до начала приема гуселькумаба и заканчивая 6 месяцами после последней дозы гуселькумаба)

2. Неинвазивные критерии для исключения цирроза печени:

   1. МРЭ ≥ 3,63 кПа; если MRE недоступен, VCTE ≥ 16 кПа
   2. ФИБ-4 ≥ 2,67
   3. Визуализирующие признаки варикозного расширения вен, спленомегалии, асцита или сморщенной циррозной печени
3. Коинфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
4. История или свидетельство положительного теста на наркотики в моче (амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин и опиаты), за исключением ТГК и легальных рецептурных препаратов.
5. Любые активные злокачественные новообразования, кроме рака кожи, подвергнутого радикальному лечению (базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома), или любое другое злокачественное новообразование, диагностированное в течение последних пяти лет.
6. История или доказательства активного туберкулеза
7. Положительный квантифероновый тест
8. Серьезное системное или серьезное заболевание, кроме заболевания печени, включая ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярное заболевание, заболевание легких, почечную недостаточность, серьезное психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, помешает пациенту участвовать в исследовании и завершить его.
9. Пациенты, нуждающиеся в применении вазопрессоров или инотропной поддержки.
10. Любой пациент, который получил какой-либо исследуемый препарат в течение 30 дней после его приема или который должен получить другой исследуемый препарат в любое время в ходе исследования.
11. Пациенты, которые принимают лекарственные препараты, которые в первую очередь являются субстратами CYP2C8, такие как хлорохин, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид
12. Если женщина, известная беременность или положительный сывороточный тест на беременность, или кормящая/кормящая грудью
13. Креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл
14. Пациенты, перенесшие трансплантацию органов (например, печени, почек, легких, сердца, костного мозга или стволовых клеток и т. д.), кроме трансплантации роговицы.

15. Наличие цирроза печени при визуализации или любой из следующих лабораторных параметров:

    1. Альбумин < 3,7 г/дл
    2. Прямой билирубин > 0,5 мг/дл, за исключением случаев синдрома Жильбера
    3. Тромбоциты < 140 тыс.
    4. МНО > 1,3
16. Наличие любых признаков портальной гипертензии, таких как асцит, асцит или варикоз в анамнезе или энцефалопатия.
17. Предыдущий прием гуселкумаба (или других ингибиторов ИЛ-23) или повышенная чувствительность к гуселькумабу
18. Предыдущая история рака кожи за последний год
19. Предыдущая история рака молочной железы или простаты или любого рака в течение последних 5 лет