Guselkumab (anticorpo monoclonale anti-IL 23) per la malattia epatica associata all'alcol

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto (dal paziente o dal rappresentante legalmente riconosciuto del paziente)
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 21 anni con BMI da ≥ 20 a ≤ 45 kg/m2

3. Pazienti con disturbo da uso moderato di alcol (AUD) come definito dalla AASLD Practice Guidance per avere ≥ 4 sintomi su 11:

   1. L'alcol viene spesso assunto in quantità maggiori e/o per un periodo più lungo di quanto previsto dal paziente.
   2. Tentativi persistenti o uno o più tentativi infruttuosi compiuti per ridurre o controllare il consumo di alcol.
   3. Una grande quantità di tempo viene spesa in attività necessarie per ottenere alcol, consumare alcol o riprendersi dagli effetti.
   4. Craving o forte desiderio o voglia di usare alcol
   5. Uso ricorrente di alcol con conseguente incapacità di adempiere ai principali obblighi di ruolo sul lavoro, a scuola o a casa.
   6. Uso continuato di alcol nonostante la presenza di problemi sociali o interpersonali persistenti o ricorrenti causati o esacerbati dagli effetti dell'alcol.
   7. Importanti attività sociali, lavorative o ricreative abbandonate o ridotte a causa del consumo di alcol.
   8. Uso ricorrente di alcol in situazioni in cui è fisicamente pericoloso.
   9. L'uso di alcol continua nonostante la consapevolezza di avere un problema fisico o psicologico persistente o ricorrente che potrebbe essere stato causato o esacerbato dall'alcol.
   10. Tolleranza, come definita da uno dei seguenti:
   1. Quantità marcatamente aumentate di alcol per ottenere l'intossicazione o l'effetto desiderato
   2. Effetto marcatamente diminuito con l'uso continuato della stessa quantità

   K. Recesso, come manifestato da uno dei seguenti:

   1. La caratteristica sindrome da astinenza da alcol o
   2. L'alcol (o una sostanza strettamente correlata) viene assunto per alleviare o evitare i sintomi di astinenza

4. Evidenza di danno d'organo al fegato come definito da

   UN. MRI-PDFF ≥ 8% indicativo di significativo accumulo epatico di trigliceridi entro 3 mesi dallo screening; se i pazienti non possono ottenere una risonanza magnetica, CAP ≥ 300 dB/m

5. Ha consumato alcol entro 12 settimane dall'ingresso nello studio, E

   UN. AST e ALT inferiori a 200 U/L AND

6. Nessuna evidenza di infezione attiva come determinato dallo sperimentatore.
7. Le donne in età fertile (definite come donne che non sono sterili chirurgicamente o che non hanno più di 52 anni e sono amenorroiche da almeno 12 mesi) devono utilizzare un controllo delle nascite appropriato per tutta la durata dello studio. Metodi accettabili che possono essere utilizzati sono l'astinenza, la pillola anticoncezionale ("la pillola") o il cerotto, il diaframma, il dispositivo intrauterino (IUD/bobina), l'anello vaginale, il preservativo, la sterilizzazione chirurgica o l'impianto o l'iniezione di progestinico o l'attività sessuale limitata a un partner maschile sterile (ad es. vasectomizzato).
8. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo di contraccezione/controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico per tutta la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o evidenza di altra o concomitante causa(e) di malattia epatica come risultato di:

   1. Malattia epatica autoimmune
   2. Malattia di Wilson (livelli di ceruloplasmina < 10 mcg/L)
   3. Malattia vascolare del fegato
   4. Malattia epatica indotta da farmaci
   5. Epatite B positiva per l'antigene di superficie (HBsAg+). Nota: i pazienti con anticorpi core isolati (HBcAb) non sono esclusi.
   6. Epatite acuta A
   7. HCV acuto o epatite C cronica con una storia di cirrosi scompensata. (Nota: non sono esclusi i pazienti con virus dell'epatite C cronica stabile (HCV) o HCV trattati con successo. Ai pazienti positivi agli anticorpi anti-HBc verrà somministrata una profilassi con entecavir 0,5 mg PO una volta al giorno, a partire da una settimana prima dell'inizio di guselkumab fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di guselkumab)

2. Criteri non invasivi per escludere la cirrosi:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; se MRE non disponibile, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Evidenze di imaging di varici, splenomegalia, ascite o fegato cirrotico rimpicciolito
3. Co-infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
4. Anamnesi o evidenza di screening antidroga nelle urine positivo (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cocaina e oppiacei) ad eccezione del THC e dei farmaci con prescrizione legale.
5. Qualsiasi tumore maligno attivo diverso dal cancro della pelle trattato in modo curativo (carcinoma basocellulare o a cellule squamose) o qualsiasi altro tumore maligno diagnosticato negli ultimi cinque anni
6. Storia o evidenza di tubercolosi attiva
7. Test quantiferone positivo
8. Malattia sistemica o grave significativa diversa dalla malattia epatica, tra cui malattia coronarica, malattia cerebrovascolare, malattia polmonare, insufficienza renale, malattia psichiatrica grave, che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe al paziente la partecipazione e il completamento dello studio
9. Pazienti che richiedono l'uso di vasopressori o supporto inotropo.
10. Qualsiasi paziente che ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni dalla somministrazione o che è programmato per ricevere un altro farmaco sperimentale in qualsiasi momento durante lo studio
11. Pazienti che assumono farmaci che sono principalmente substrati del CYP2C8, come clorochina, paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide
12. Se femmina, gravidanza nota, o ha un test di gravidanza siero positivo, o sta allattando/allattando
13. Creatinina sierica > 1,5 mg/dL
14. Pazienti che hanno subito un trapianto di organi (come fegato, rene, polmone, cuore, midollo osseo o cellule staminali ecc.), diverso dal trapianto di cornea

15. Presenza di cirrosi all'imaging o di uno qualsiasi dei seguenti parametri di laboratorio:

    1. Albumina < 3,7 g/dL
    2. Bilirubina diretta > 0,5 mg/dl a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert
    3. Piastrine < 140K
    4. INR > 1,3
16. Presenza di qualsiasi caratteristica dell'ipertensione portale come ascite, anamnesi di ascite o varici o encefalopatia
17. Precedente uso di guselkumab (o altri inibitori dell'IL-23) o ipersensibilità a guselkumab
18. Storia precedente di tumori della pelle nell'ultimo anno
19. Storia precedente di cancro al seno o alla prostata o qualsiasi cancro negli ultimi 5 anni