Selinexor, Daratumumab, Carfilzomib et Dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple à haut risque, récurrent ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans

• Les patients doivent avoir des antécédents documentés de MM récidivant ou récidivant/réfractaire, tel que défini par les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar et al., 2014)

  • Les patients doivent être sensibles au selinexor et au carfilzomib
  • Une exposition antérieure au daratumumab est autorisée, à condition qu'elle se soit écoulée depuis 6 mois ou plus depuis le cycle 1 jour 1 (C1D1) du protocole de traitement

• Maladie à haut risque définie comme 1 ou plusieurs des éléments suivants :

  • Cytogénétique à haut risque (l'un des éléments suivants)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • sup(17p)
    • sup(1p)
    • Gain 1q (>= 3 exemplaires)
  • Lactate déshydrogénase (LDH) > limite supérieure de la normale à la rechute
  • Maladie de stade 3 de l'International Staging System (ISS) à la rechute
  • Maladie extramédullaire au moment du diagnostic ou de la rechute
  • >= 5 % de plasmocytes circulants au moment du diagnostic ou de la rechute
  • Risque élevé par le profilage de l'expression génique, si connu, au moment du diagnostic ou de la rechute

  • Rechute précoce avec traitement de première intention

    • =< 18 mois à partir du cycle 1 jour 1 pour les patients ne subissant pas de greffe autologue de cellules souches (ASCT)
    • =< 36 mois à partir du cycle 1 jour 1 pour les patients subissant une ASCT et une maintenance post-ASCT
• Maladie mesurable
• 1 à 3 lignes de traitement antérieures
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (le formulaire est disponible sur le site Web de l'Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])

• Les patients doivent avoir des preuves de réserves de moelle osseuse adéquates, telles que définies par les éléments suivants :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000 cellules/mm^3 sans filgrastim ou son équivalent dans la semaine suivant le début du traitement ou pegfilgrastim ou son équivalent dans les 2 semaines suivant le début du traitement
  • Numération plaquettaire >= 100 000 cellules/mm^3 pour les patients qui ont une plasmocytose médullaire < 50 %, ou >= 50 000 cellules/mm^3 pour les patients qui ont une plasmocytose médullaire > 50 %, les deux sans assistance transfusionnelle de plaquettes dans 1 semaine après le début du traitement ou l'utilisation de mimétiques TPO
  • REMARQUE : Si les rapports de laboratoire de votre site utilisent des unités de mesure différentes de celles requises par les critères d'éligibilité du protocole, veuillez utiliser la « Feuille de travail de conversion des unités de test de laboratoire » disponible sur le site Web de l'ACCRU sous « Formulaires généraux »
• Bilirubine totale = < 2,0 fois la limite supérieure des valeurs normales institutionnelles sauf chez les sujets atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert (auquel cas une bilirubine directe = < 1,5 x la limite supérieure de la normale [LSN] est requise)
• Aspartate aminotransférase totale (AST) et alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 fois la limite supérieure des valeurs normales institutionnelles
• Les patients doivent avoir une fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 45 % par échocardiogramme, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou acquisition multiportée (MUGA)

• Pour les personnes atteintes d'une maladie pulmonaire symptomatique (par ex. maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC], asthme) ou autres signes/symptômes de maladie pulmonaire, fonction pulmonaire adéquate telle que définie par un volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) >= 50 % de la capacité prévue et de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) /volume alvéolaire (VA) >= 50 % de la valeur prévue dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement

  • Remarque : Les tests de la fonction pulmonaire de base ne sont requis qu'au besoin

• Les patients doivent avoir des preuves d'une fonction rénale adéquate, telle que définie par les éléments suivants : clairance de la créatinine (ClCr) > 30 ml/min., telle que mesurée par une collecte d'urine de 24 heures, ou estimée par la formule de Cockcroft et Gault

  • La clairance de la créatinine calculée doit être >= 30 ml/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault
• Test de grossesse négatif effectué =< 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et accepter d'utiliser une contraception très efficace (double méthode) tout au long de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; et les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception de barrière efficace tout au long de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude s'ils sont sexuellement actifs
• Capacité à remplir le(s) questionnaire(s) par eux-mêmes ou avec de l'aide
• Fournir un consentement écrit éclairé =< 28 jours avant l'inscription
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par daratumumab dans les 6 mois suivant le cycle 1 jour1
• Patient atteint d'une maladie réfractaire au carfilzomib définie comme une progression de la maladie le jour ou dans les 60 jours suivant la dernière dose de carfilzomib

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent qui a des effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes connus :

  • Femmes enceintes
  • Les femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique >= 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique >= 90 mmHg

• Maladie cardiaque grave, y compris l'un des éléments suivants :

  • >= insuffisance cardiaque congestive de classe 3 de la New York Heart Association (NYHA)
  • Électrocardiogramme (ECG) preuve d'ischémie aiguë
  • Une angine instable
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 du traitement
  • Arythmies ou bloc de conduction cliniquement significatifs (les contractions auriculaires prématurées [PAC], les contractions ventriculaires prématurées [PVC], la fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée, l'arythmie sinusale, la bradycardie sinusale asymptomatique ou la tachycardie sinusale et le bloc cardiaque du 1er degré ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs)
  • >= intervalle QT de grade 2 par allongement de Fridericia (QTcF) (c.-à-d. > 480 ms)
  • Remarque : Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage qui n'est pas ressentie comme mettant le patient en danger doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement significative.
• Un diagnostic de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) n'exclut pas la participation du patient. Cependant, la charge virale doit être < 50 copies/mm^3 et le nombre de CD4 >= 200 sous traitement anti-VIH dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 du traitement

• Résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C ou résultat positif du test d'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C lors du dépistage

  • REMARQUE : Les sujets avec des anticorps anti-hépatite C positifs en raison d'une maladie éradiquée antérieure peuvent être inscrits si un test d'ARN de l'hépatite C négatif de confirmation est obtenu
• Est séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les sujets avec une infection résolue (c'est-à-dire les sujets AgHBs négatifs mais positifs pour les anticorps dirigés contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc] et/ou les anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent faire l'objet d'un dépistage par mesure de l'hépatite par réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel Taux d'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus B (VHB). Les sujets positifs à la PCR seront exclus. Exception : patients présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Arrêt du carfilzomib ou du daratumumab antérieur en raison de la toxicité du traitement
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant le jour 1 du traitement. Remarque : la radiothérapie palliative (XRT) jusqu'à < 5 % du volume total de la moelle osseuse, tel qu'évalué par l'investigateur traitant, est autorisée dans les 14 jours
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 du traitement
• Tout traitement contre le myélome multiple dans les 14 jours précédant le cycle 1, jour 1
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
• Atteinte active du système nerveux central (SNC)
• Syndrome d'amylose ou de polyneuropathie, d'organomégalie, d'endocrinopathie, de gammapathie monoclonale et de modifications cutanées (POEMS) concomitante à chaîne légère amyloïde (AL)

• Les patients ne peuvent pas avoir d'autres tumeurs malignes antérieures ou concomitantes, à l'exception de :

  • Cancer de la peau autre que le mélanome
  • Malignité in situ
  • Cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif
  • Cancer de la prostate grade de Gleason 6 ET avec taux stables d'antigène spécifique de la prostate (PSA) hors traitement
  • Autre cancer pour lequel le patient a été traité à visée curative ou sans maladie depuis >= 3 ans
• Exposition antérieure au daratumumab dans les 24 semaines suivant le cycle 1, jour 1