Selinexor, Daratumumab, Carfilzomib en Dexamethason voor de behandeling van hoogrisico, recidiverend of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar

• Patiënten moeten een gedocumenteerde voorgeschiedenis hebben van recidiverende of recidiverende/refractaire MM zoals gedefinieerd door de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar et al., 2014).

  • Patiënten moeten gevoelig zijn voor selinexor en carfilzomib
  • Eerdere blootstelling aan daratumumab is toegestaan, op voorwaarde dat er 6 maanden of langer is verstreken vanaf het moment van cyclus 1 dag 1 (C1D1) van protocoltherapie

• Ziekte met een hoog risico gedefinieerd als 1 of meer van de volgende:

  • Cytogenetica met hoog risico (een van de volgende)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • del(17p)
    • del(1p)
    • Winst 1q (>= 3 kopieën)
  • Lactaatdehydrogenase (LDH) > bovengrens van normaal bij terugval
  • International Staging System (ISS) stadium 3 ziekte bij terugval
  • Extramedullaire ziekte bij diagnose of terugval
  • >= 5% circulerende plasmacellen bij diagnose of terugval
  • Hoog risico door genexpressieprofilering, indien bekend, bij diagnose of terugval

  • Vroege terugval met eerstelijnsbehandeling

    • =< 18 maanden vanaf cyclus 1 dag 1 voor patiënten die geen autologe stamceltransplantatie (ASCT) ondergaan
    • =< 36 maanden vanaf cyclus 1 dag 1 voor patiënten die ASCT ondergaan en post-ASCT-onderhoud
• Meetbare ziekte
• 1-3 eerdere therapielijnen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) =< 2 (formulier is beschikbaar op de website Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])

• Patiënten moeten bewijs hebben van voldoende beenmergreserves, zoals gedefinieerd door het volgende:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000 cellen/mm^3 zonder filgrastim of het equivalent daarvan binnen 1 week na aanvang van de behandeling of pegfilgrastim of het equivalent daarvan binnen 2 weken na aanvang van de behandeling
  • Aantal bloedplaatjes van >= 100.000 cellen/mm^3 voor patiënten met beenmergplasmacytose van < 50%, of >= 50.000 cellen/mm^3 voor patiënten met beenmergplasmacytose van > 50%, beide zonder ondersteuning van bloedplaatjestransfusie binnen 1 week na de start van de behandeling of het gebruik van TPO-mimetica
  • OPMERKING: Als de laboratoriumrapporten van uw locatie andere meeteenheden gebruiken dan vereist door de geschiktheidsvereisten van het protocol, gebruik dan het "Lab Test Unit Conversion Worksheet" dat beschikbaar is op de ACCRU-website onder "Algemene formulieren".
• Totaal bilirubine =< 2,0 keer de bovengrens van de institutionele normale waarden, behalve bij personen met congenitale bilirubinemie, zoals het syndroom van Gilbert (in welk geval een direct bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal [ULN] vereist is)
• Totaal aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 keer de bovengrens van de institutionele normale waarden
• Patiënten moeten een adequate hartfunctie hebben, gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 45% door echocardiogram, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of multigated acquisitie (MUGA) scan

• Voor mensen met symptomatische longziekte (bijv. chronische obstructieve longziekte [COPD], astma) of andere tekenen/symptomen van longziekte, adequate longfunctie zoals gedefinieerd door een geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) >= 50% van de voorspelde en diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) /alveolair volume (VA) >= 50% van voorspeld binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van behandeling

  • Opmerking: Baseline longfunctietests zijn alleen vereist als dat nodig is

• Patiënten moeten bewijs hebben van een adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende: creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml/min., zoals gemeten door een 24-uurs urineverzameling, of geschat door de formule van Cockcroft en Gault

  • De berekende creatinineklaring moet >= 30 ml/min zijn met behulp van de formule van Cockcroft-Gault
• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor aanmelding, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen zeer effectieve (dubbele) anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; en mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel als ze seksueel actief zijn
• Mogelijkheid om vragenlijst(en) zelf of met hulp in te vullen
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven =< 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met daratumumab binnen 6 maanden vanaf cyclus 1 dag1
• Patiënt met voor carfilzomib refractaire ziekte gedefinieerd als ziekteprogressie op of binnen 60 dagen na de laatste dosis carfilzomib

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een middel betrokken is waarvan bekend is dat het genotoxische, mutagene en teratogene effecten heeft:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een systolische bloeddruk van >= 160 mmHg of een diastolische bloeddruk van >= 90 mmHg

• Significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • >= klasse 3 New York Heart Association (NYHA) congestief hartfalen
  • Elektrocardiogram (EKG) bewijs van acute ischemie
  • Instabiele angina
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de behandeling
  • Klinisch significante aritmieën of geleidingsblok (voortijdige atriale contracties [PAC's], premature ventriculaire contracties [PVC's], frequentiegecontroleerde atriumfibrillatie, sinusaritmie, asymptomatische sinusbradycardie of sinustachycardie en eerstegraads hartblok worden niet als klinisch significant beschouwd)
  • >= graad 2 QT-interval door Fridericia (QTcF) verlenging (d.w.z. > 480 ms)
  • Opmerking: Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening die niet als een risico voor de patiënt wordt beschouwd, door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch significant
• Een diagnose van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) sluit de patiënt niet uit van deelname. De virale belasting moet echter < 50 kopieën/mm^3 zijn en het aantal CD4's >= 200 bij anti-hiv-therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 van de behandeling

• Positief testresultaat voor hepatitis C-antilichamen of positief testresultaat voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) bij screening

  • OPMERKING: Proefpersonen met positieve hepatitis C-antilichamen als gevolg van een eerdere uitgeroeide ziekte kunnen worden ingeschreven als een bevestigende negatieve hepatitis C RNA-test wordt verkregen
• Is seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersonen met een verdwenen infectie (d.w.z. proefpersonen die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) niveaus. Proefpersonen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Uitzondering: patiënten met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Stopzetting van eerder carfilzomib of daratumumab vanwege behandelingstoxiciteit
• Bestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling. Let op: palliatieve radiotherapie (XRT) tot < 5% van het totale mergvolume zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker is toegestaan ​​binnen 14 dagen
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling
• Elke behandeling met multipel myeloom binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Gelijktijdige amyloïde lichte keten (AL) amyloïdose of polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom

• Patiënten kunnen geen andere eerdere of gelijktijdige maligniteiten hebben, behalve:

  • Niet-melanome huidkanker
  • Maligniteit in situ
  • Laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie
  • Prostaatkanker Gleason graad 6 EN met stabiel prostaatspecifiek antigeen (PSA) vlakt de behandeling af
  • Andere kanker waarvoor de patiënt >= 3 jaar curatief of ziektevrij is behandeld
• Eerdere blootstelling aan daratumumab binnen 24 weken vanaf cyclus 1, dag 1