Selinexor, Daratumumab, Carfilzomib und Dexamethason zur Behandlung von rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre

• Die Patienten müssen eine dokumentierte Vorgeschichte von rezidiviertem oder rezidiviertem/refraktärem MM haben, wie durch die Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) definiert (Rajkumar et al., 2014)

  • Die Patienten müssen selinexor- und carfilzomib-empfindlich sein
  • Eine vorherige Daratumumab-Exposition ist zulässig, vorausgesetzt, dass seit Tag 1 von Zyklus 1 (C1D1) der Protokolltherapie 6 Monate oder mehr vergangen sind

• Hochrisikokrankheit, definiert als 1 oder mehrere der folgenden Punkte:

  • Zytogenetik mit hohem Risiko (eine der folgenden)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • löschen(17p)
    • löschen(1p)
    • Erhalte 1q (>= 3 Kopien)
  • Laktatdehydrogenase (LDH) > Obergrenze des Normalbereichs bei Rückfall
  • Stadium 3 des International Staging System (ISS) bei Rückfall
  • Extramedulläre Erkrankung bei Diagnose oder Rückfall
  • >= 5 % zirkulierende Plasmazellen bei Diagnose oder Rückfall
  • Hohes Risiko durch Genexpressionsprofilierung, falls bekannt, bei Diagnose oder Rückfall

  • Früher Rückfall mit Erstlinientherapie

    • =< 18 Monate ab Zyklus 1 Tag 1 für Patienten, die sich keiner autologen Stammzelltransplantation (ASCT) unterziehen
    • =< 36 Monate ab Zyklus 1, Tag 1 für Patienten, die sich einer ASCT und Post-ASCT-Erhaltungstherapie unterziehen
• Messbare Krankheit
• 1-3 vorherige Therapielinien
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Formular ist auf der Website von Academic and Community Cancer Research United [ACCRU] verfügbar)

• Die Patienten müssen nachweislich über ausreichende Knochenmarkreserven verfügen, wie im Folgenden definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000 Zellen/mm^3 ohne Filgrastim oder dessen Äquivalent innerhalb von 1 Woche nach Behandlungsbeginn oder Pegfilgrastim oder dessen Äquivalent innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
  • Thrombozytenzahl von >= 100.000 Zellen/mm^3 bei Patienten mit einer Knochenmark-Plasmozytose von < 50 % oder >= 50.000 Zellen/mm^3 bei Patienten mit einer Knochenmark-Plasmozytose von > 50 %, beide ohne Thrombozytentransfusionsunterstützung 1 Woche nach Beginn der Behandlung oder der Anwendung von TPO-Mimetika
  • HINWEIS: Wenn die Laborberichte Ihres Standorts andere Maßeinheiten verwenden als in den Zulassungsanforderungen des Protokolls vorgeschrieben, verwenden Sie bitte das „Arbeitsblatt zur Umrechnung von Labortesteinheiten“, das auf der ACCRU-Website unter „Allgemeine Formulare“ verfügbar ist.
• Gesamtbilirubin = < 2,0-fache Obergrenze der institutionellen Normalwerte, außer bei Personen mit angeborener Bilirubinämie, wie Gilbert-Syndrom (in diesem Fall ist ein direktes Bilirubin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts [ULN] erforderlich)
• Gesamt-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5-fache Obergrenze der institutionellen Normalwerte
• Die Patienten müssen eine ausreichende Herzfunktion haben, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % durch Echokardiogramm, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Multigated-Akquisitions-Scan (MUGA).

• Bei symptomatischer Lungenerkrankung (z. chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], Asthma) oder andere Anzeichen/Symptome einer Lungenerkrankung, ausreichende Lungenfunktion, definiert durch ein erzwungenes Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) >= 50 % der vorhergesagten und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) /alveoläres Volumen (VA) >= 50 % des Sollwerts innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung

  • Hinweis: Baseline-Lungenfunktionstests sind nur bei Bedarf erforderlich

• Die Patienten müssen nachweislich über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist: Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min., gemessen anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung oder geschätzt nach der Formel von Cockcroft und Gault

  • Die berechnete Kreatinin-Clearance muss nach der Cockcroft-Gault-Formel >= 30 ml/min betragen
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame (dual methodische) Verhütung anzuwenden; und männliche Patienten müssen während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie sexuell aktiv sind
• Fähigkeit, Fragebögen selbst oder mit Unterstützung auszufüllen
• Bereitstellen einer informierten schriftlichen Zustimmung = < 28 Tage vor der Registrierung
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Daratumumab innerhalb von 6 Monaten ab Zyklus 1 Tag1
• Patient mit Carfilzomib-refraktärer Erkrankung, definiert als Krankheitsprogression am oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Carfilzomib-Dosis

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Wirkstoff mit bekannten genotoxischen, mutagenen und teratogenen Wirkungen beinhaltet:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ein systolischer Blutdruck von >= 160 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck von >= 90 mmHg

• Signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • >= dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) der Klasse 3
  • Elektrokardiogramm (EKG) Nachweis einer akuten Ischämie
  • Instabile Angina pectoris
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Behandlung
  • Klinisch signifikante Arrhythmien oder Leitungsblock (vorzeitige atriale Kontraktionen [PACs], vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen [PVCs], frequenzgesteuertes Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie, asymptomatische Sinusbradykardie oder Sinustachykardie und Herzblock 1. Grades werden nicht als klinisch signifikant angesehen)
  • >= Grad 2 QT-Intervall durch Fridericia (QTcF)-Verlängerung (d. h. > 480 ms)
  • Hinweis: Vor Eintritt in die Studie muss jede EKG-Anormalität beim Screening, die den Patienten nicht als gefährdet empfindet, vom Prüfarzt als medizinisch nicht signifikant dokumentiert werden
• Eine Diagnose des Human Immunodeficiency Virus (HIV) schließt den Patienten nicht von der Teilnahme aus. Allerdings muss die Viruslast < 50 Kopien/mm^3 und die CD4-Zahl >= 200 bei einer Anti-HIV-Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 der Behandlung, sein

• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis oder positives Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Testergebnis beim Screening

  • HINWEIS: Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer früheren ausgerotteten Krankheit können aufgenommen werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-C-RNA-Test vorliegt
• seropositiv für Hepatitis B ist (definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind), müssen mittels Echtzeit-PCR-Messung auf Hepatitis untersucht werden B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Spiegel. Probanden, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Ausnahme: Patienten mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hinweisen
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Absetzen einer vorherigen Behandlung mit Carfilzomib oder Daratumumab aufgrund von Behandlungstoxizität
• Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Behandlung. Hinweis: Eine palliative Strahlentherapie (XRT) auf < 5 % des Gesamtmarkvolumens, wie vom behandelnden Prüfarzt beurteilt, ist innerhalb von 14 Tagen erlaubt
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Behandlung
• Jede Therapie des multiplen Myeloms innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Begleitende amyloide Leichtketten (AL)-Amyloidose oder Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie und Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom

• Die Patienten dürfen keine anderen früheren oder begleitenden malignen Erkrankungen haben, außer:

  • Nicht-melanozytärer Hautkrebs
  • Malignität in situ
  • Niedrigrisiko-Prostatakarzinom nach kurativer Therapie
  • Prostatakrebs Gleason-Grad 6 UND mit stabilem prostataspezifischem Antigen (PSA) ebnet die Behandlung ein
  • Anderer Krebs, für den der Patient mit kurativer Absicht behandelt wurde oder für >= 3 Jahre krankheitsfrei war
• Vorherige Exposition gegenüber Daratumumab innerhalb von 24 Wochen ab Zyklus 1, Tag 1