Selinexor, daratumumab, carfilzomib y dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple de alto riesgo, recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años

• Los pacientes deben tener un historial documentado de MM recidivante o recidivante/refractario según lo definido por los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG) (Rajkumar et al., 2014)

  • Los pacientes deben ser sensibles a selinexor y carfilzomib
  • Se permite la exposición previa a daratumumab, siempre que hayan pasado 6 meses o más desde el momento del día 1 del ciclo 1 (C1D1) de la terapia del protocolo

• Enfermedad de alto riesgo definida como 1 o más de los siguientes:

  • Citogenética de alto riesgo (cualquiera de las siguientes)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • del(17p)
    • del(1p)
    • Gana 1q (>= 3 copias)
  • Lactato deshidrogenasa (LDH) > límite superior de lo normal en la recaída
  • Enfermedad en estadio 3 del Sistema Internacional de Estadificación (ISS) en la recaída
  • Enfermedad extramedular al diagnóstico o recidiva
  • >= 5% de células plasmáticas circulantes en el momento del diagnóstico o recaída
  • Alto riesgo por perfil de expresión génica, si se conoce, en el momento del diagnóstico o recaída

  • Recaída temprana con terapia de primera línea

    • =< 18 meses desde el día 1 del ciclo 1 para pacientes que no se someten a un trasplante autólogo de células madre (ASCT)
    • =< 36 meses desde el día 1 del ciclo 1 para pacientes sometidos a ASCT y mantenimiento posterior al ASCT
• enfermedad medible
• 1-3 líneas previas de terapia
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (El formulario está disponible en el sitio web Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])

• Los pacientes deben tener evidencia de reservas adecuadas de médula ósea, según lo definido por lo siguiente:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000 células/mm^3 sin filgrastim o su equivalente dentro de 1 semana del inicio del tratamiento o pegfilgrastim o su equivalente dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento
  • Recuento de plaquetas >= 100 000 células/mm^3 para pacientes con plasmocitosis de médula ósea < 50 %, o >= 50 000 células/mm^3 para pacientes con plasmocitosis de médula ósea > 50 %, ambos sin transfusión de plaquetas dentro de 1 semana del inicio del tratamiento o del uso de miméticos de TPO
  • NOTA: Si los informes de laboratorio de su sitio usan unidades de medida diferentes a las requeridas por los requisitos de elegibilidad del protocolo, use la "Hoja de trabajo de conversión de unidades de prueba de laboratorio" disponible en el sitio web de ACCRU en "Formularios generales"
• Bilirrubina total = < 2,0 veces el límite superior de los valores normales institucionales excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (en cuyo caso se requiere una bilirrubina directa = < 1,5 x límite superior de la normalidad [LSN])
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) totales = < 2,5 veces el límite superior de los valores normales institucionales
• Los pacientes deben tener una función cardíaca adecuada definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 45 % mediante ecocardiograma, resonancia magnética nuclear (RMN) o exploración de adquisición multigated (MUGA)

• Para aquellos con enfermedad pulmonar sintomática (p. enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], asma) u otros signos/síntomas de enfermedad pulmonar, función pulmonar adecuada definida por un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) >= 50 % de la capacidad prevista y de difusión de monóxido de carbono (DLCO) /volumen alveolar (VA) >= 50 % del previsto en los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento

  • Nota: las pruebas de función pulmonar de referencia solo se requieren según sea necesario

• Los pacientes deben tener evidencia de una función renal adecuada, definida por lo siguiente: aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 30 ml/min., medido por una recolección de orina de 24 horas, o estimado por la fórmula de Cockcroft y Gault

  • El aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (métodos duales) durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio; y los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio si son sexualmente activos.
• Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda
• Proporcionar consentimiento informado por escrito =< 28 días antes del registro
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con daratumumab dentro de los 6 meses desde el día 1 del ciclo1
• Paciente con enfermedad refractaria a carfilzomib definida como progresión de la enfermedad en o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de carfilzomib

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Hipertensión no controlada, definida como una presión arterial sistólica >= 160 mmHg o una presión arterial diastólica >= 90 mmHg

• Enfermedad cardiaca significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva >= clase 3 de la New York Heart Association (NYHA)
  • Electrocardiograma (EKG) evidencia de isquemia aguda
  • angina inestable
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al día 1 de tratamiento
  • Arritmias clínicamente significativas o bloqueo de conducción (contracciones auriculares prematuras [PAC], contracciones ventriculares prematuras [PVC], fibrilación auricular de frecuencia controlada, arritmia sinusal, bradicardia sinusal asintomática o taquicardia sinusal y bloqueo cardíaco de primer grado no se consideran clínicamente significativos)
  • Prolongación del intervalo QT >= grado 2 por Fridericia (QTcF) (es decir, > 480ms)
  • Nota: Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anormalidad en el electrocardiograma en la selección que no considere que ponga en riesgo al paciente como médicamente no significativa.
• Un diagnóstico de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no excluye la participación del paciente. Sin embargo, la carga viral debe ser < 50 copias/mm^3 y el recuento de CD4 >= 200 en terapia anti-VIH dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 de tratamiento

• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C o resultado positivo de la prueba de ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C en la selección

  • NOTA: Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente erradicada pueden inscribirse si se obtiene una prueba de ARN de hepatitis C negativa confirmatoria.
• Es seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Sujetos con infección resuelta (es decir, los sujetos que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben ser examinados utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Niveles de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus B (VHB). Se excluirán los sujetos con PCR positiva. Excepción: pacientes con hallazgos serológicos sugestivos de vacunación contra el VHB
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Suspensión de carfilzomib o daratumumab previos debido a la toxicidad del tratamiento
• Radiación dentro de los 14 días anteriores al día 1 de tratamiento. Nota: se permite la radioterapia paliativa (XRT) a < 5 % del volumen total de la médula según lo evaluado por el investigador tratante dentro de los 14 días
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de tratamiento
• Cualquier terapia de mieloma múltiple dentro de los 14 días anteriores al ciclo 1, día 1
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC)
• Síndrome de amiloidosis o polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel (POEMS) concomitante de cadena ligera amiloide (AL)

• Los pacientes no pueden tener otras neoplasias malignas previas o concomitantes a excepción de:

  • Cáncer de piel no melanoma
  • Neoplasia maligna in situ
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
  • Cáncer de próstata Gleason grado 6 Y con niveles estables de antígeno prostático específico (PSA) fuera del tratamiento
  • Otro cáncer para el cual el paciente ha sido tratado con intención curativa o libre de enfermedad durante >= 3 años
• Exposición previa a daratumumab dentro de las 24 semanas desde el ciclo 1, día 1