Селинексор, даратумумаб, карфилзомиб и дексаметазон для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы высокого риска

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет

• Пациенты должны иметь задокументированный анамнез рецидивирующей или рецидивирующей/рефрактерной ММ в соответствии с критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) (Rajkumar et al., 2014).

  • Пациенты должны быть чувствительны к селинексору и карфилзомибу.
  • Предварительное применение даратумумаба разрешено при условии, что прошло 6 месяцев или более с момента 1-го дня цикла 1 (C1D1) протокольной терапии.

• Заболевание высокого риска определяется как 1 или более из следующего:

  • Цитогенетика высокого риска (любое из следующего)

    • т(4;14), т(14;16), т(14;20)
    • дель(17п)
    • дель (1п)
    • Получите 1q (>= 3 копии)
  • Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) > верхней границы нормы при рецидиве
  • Международная система стадирования (ISS) 3 стадия заболевания при рецидиве
  • Экстрамедуллярное заболевание при постановке диагноза или рецидиве
  • >= 5% циркулирующих плазматических клеток при постановке диагноза или рецидиве
  • Высокий риск по профилированию экспрессии генов, если известно, при постановке диагноза или рецидиве

  • Ранний рецидив при терапии первой линии

    • =< 18 месяцев с 1-го дня цикла для пациентов, которым не проводится трансплантация аутологичных стволовых клеток (АТСК)
    • =< 36 месяцев с 1-го дня цикла для пациентов, перенесших ТГСК и поддерживающую пост-ТГСК
• Измеримое заболевание
• 1-3 предшествующие линии терапии
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (форма доступна на веб-сайте организации Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])

• У пациентов должны быть доказательства достаточных резервов костного мозга, определяемые следующим образом:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000 клеток/мм^3 без филграстима или его эквивалента в течение 1 недели от начала лечения или пегфилграстима или его эквивалента в течение 2 недель от начала лечения
  • Количество тромбоцитов >= 100 000 клеток/мм^3 для пациентов с плазмоцитозом костного мозга < 50% или >= 50 000 клеток/мм^3 для пациентов с плазмоцитозом костного мозга > 50%, в обоих случаях без переливания тромбоцитов в течение 1 неделя от начала лечения или использования миметиков ТПО
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если в отчетах лаборатории вашего объекта используются единицы измерения, отличные от тех, которые требуются в соответствии с требованиями протокола, используйте «Рабочий лист преобразования единиц лабораторных испытаний», доступный на веб-сайте ACCRU в разделе «Общие формы».
• Общий билирубин = < 2,0 раза превышает верхний предел институциональных нормальных значений, за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера (в этом случае требуется прямой билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы [ВГН])
• Общая аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 раза выше верхней границы установленных нормальных значений
• Пациенты должны иметь адекватную сердечную функцию, определяемую как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 45% по данным эхокардиограммы, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или многоканального сканирования (MUGA).

• Для пациентов с симптоматическим заболеванием легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], астма) или другие признаки/симптомы заболевания легких, адекватная функция легких, определяемая объемом форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) >= 50% прогнозируемой и диффузионной способности монооксида углерода (DLCO) /альвеолярный объем (VA) >= 50% от ожидаемого в течение 28 дней до 1-го дня лечения

  • Примечание. Базовые тесты функции легких требуются только по мере необходимости.

• Пациенты должны иметь доказательства адекватной функции почек, определяемой следующим образом: клиренс креатинина (КК) >= 30 мл/мин, измеренный при 24-часовом сборе мочи или рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта.

  • Расчетный клиренс креатинина должен быть >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться использовать высокоэффективные (двойные методы) контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; и пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, если они ведут активную половую жизнь.
• Способность заполнять анкету(ы) самостоятельно или с помощью
• Предоставить информированное письменное согласие = < 28 дней до регистрации
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение даратумумабом в течение 6 месяцев после 1 дня цикла1
• Пациент с рефрактерным к карфилзомибу заболеванием, определяемым как прогрессирование заболевания в течение или в течение 60 дней после последней дозы карфилзомиба.

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвует агент, обладающий известным генотоксическим, мутагенным и тератогенным действием:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >= 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >= 90 мм рт.ст.

• Серьезное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • >= класс 3 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) застойная сердечная недостаточность
  • Электрокардиограмма (ЭКГ) свидетельствует об острой ишемии
  • Нестабильная стенокардия
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до 1-го дня лечения
  • Клинически значимые аритмии или блокады проводимости (преждевременные сокращения предсердий [ПАС], преждевременные сокращения желудочков [ЖЭС], мерцательная аритмия с контролируемой частотой, синусовая аритмия, бессимптомная синусовая брадикардия или синусовая тахикардия и блокада сердца 1-й степени не считаются клинически значимыми)
  • >= интервал QT степени 2 за счет удлинения Fridericia (QTcF) (т.е. > 480 мс)
  • Примечание. Перед включением в исследование любые отклонения ЭКГ при скрининге, которые не представляют риска для пациента, должны быть задокументированы исследователем как незначимые с медицинской точки зрения.
• Диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) не исключает участия пациента. Однако вирусная нагрузка должна быть < 50 копий/мм^3 и количество CD4 >= 200 на антиретровирусной терапии в течение 28 дней до цикла 1, день 1 лечения.

• Положительный результат теста на антитела к гепатиту С или положительный результат теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С при скрининге

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С из-за ранее ликвидированного заболевания могут быть зачислены, если получен подтверждающий отрицательный тест на РНК гепатита С.
• Является серопозитивным в отношении гепатита В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием измерения гепатита в полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Уровни дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса B (HBV). Субъекты с положительным результатом ПЦР будут исключены. Исключение: пациенты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Прекращение предшествующего лечения карфилзомибом или даратумумабом из-за токсичности лечения
• Облучение в течение 14 дней до 1-го дня лечения. Примечание: паллиативная лучевая терапия (РЛТ) до < 5% от общего объема костного мозга по оценке лечащего исследователя разрешена в течение 14 дней.
• Крупная операция в течение 4 недель до 1-го дня лечения
• Любая терапия множественной миеломы в течение 14 дней до цикла 1, день 1
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС)
• Сопутствующий амилоидный амилоидоз легких цепей (AL) или полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром кожных изменений (POEMS)

• Пациенты не могут иметь другие предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования, за исключением:

  • Немеланомный рак кожи
  • Злокачественное новообразование на месте
  • Рак предстательной железы низкого риска после радикальной терапии
  • Рак предстательной железы 6 степени по шкале Глисона И со стабильным специфическим антигеном простаты (ПСА) нивелирует лечение
  • Другой вид рака, по поводу которого пациента лечили с целью излечения или отсутствие заболевания в течение >= 3 лет
• Предшествующее применение даратумумаба в течение 24 недель после цикла 1, день 1