Selinexor, Daratumumab, Carfilzomib og Dexamethason til behandling af højrisiko, recidiverende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år

• Patienter skal have en dokumenteret historie med recidiverende eller recidiverende/refraktær MM som defineret af International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier (Rajkumar et al., 2014)

  • Patienter skal være selinexor- og carfilzomib-følsomme
  • Forudgående eksponering for daratumumab er tilladt, forudsat at der er gået 6 måneder eller mere fra tidspunktet for cyklus 1 dag 1 (C1D1) med protokolbehandling

• Højrisikosygdom defineret som 1 eller flere af følgende:

  • Højrisiko cytogenetik (enhver af følgende)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • del(17p)
    • del(1p)
    • Få 1q (>= 3 kopier)
  • Lactatdehydrogenase (LDH) > øvre normalgrænse ved tilbagefald
  • International Staging System (ISS) stadium 3 sygdom ved tilbagefald
  • Ekstramedullær sygdom ved diagnose eller tilbagefald
  • >= 5 % cirkulerende plasmaceller ved diagnose eller tilbagefald
  • Høj risiko ved genekspressionsprofilering, hvis kendt, ved diagnose eller tilbagefald

  • Tidligt tilbagefald med førstelinjebehandling

    • =< 18 måneder fra cyklus 1 dag 1 for patienter, der ikke gennemgår autolog stamcelletransplantation (ASCT)
    • =< 36 måneder fra cyklus 1 dag 1 for patienter, der gennemgår ASCT og post-ASCT vedligeholdelse
• Målbar sygdom
• 1-3 tidligere behandlingslinjer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) =< 2 (Formular er tilgængelig på Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]-webstedet)

• Patienter skal have bevis for tilstrækkelige knoglemarvsreserver, som defineret af følgende:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000 celler/mm^3 uden filgrastim eller tilsvarende inden for 1 uge efter påbegyndelse af behandlingen eller pegfilgrastim eller tilsvarende inden for 2 uger efter påbegyndelse af behandlingen
  • Blodpladetal på >= 100.000 celler/mm^3 for patienter, der har knoglemarvsplasmacytose på < 50 %, eller >= 50.000 celler/mm^3 for patienter, der har knoglemarvsplasmacytose på > 50 %, begge uden blodpladetransfusionsstøtte inden for 1 uge efter påbegyndelse af behandling eller brug af TPO-mimetika
  • BEMÆRK: Hvis dit websteds laboratorierapporter bruger andre måleenheder end det, der kræves af protokolberettigelseskravene, bedes du bruge "Lab Test Unit Conversion Worksheet" tilgængeligt på ACCRU-webstedet under "Generelle formularer"
• Total bilirubin =< 2,0 gange den øvre grænse for de institutionelle normale værdier undtagen hos personer med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilbert syndrom (i hvilket tilfælde en direkte bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse [ULN] er påkrævet)
• Total aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 gange den øvre grænse for de institutionelle normalværdier
• Patienter skal have tilstrækkelig hjertefunktion defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % ved ekkokardiogram, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller multigated acquisition (MUGA) scanning

• For dem med symptomatisk lungesygdom (f. kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], astma) eller andre tegn/symptomer på lungesygdom, tilstrækkelig lungefunktion som defineret ved et forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) >= 50 % af forudsagt og diffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) /alveolært volumen (VA) >= 50 % af forventet inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen

  • Bemærk: Baseline lungefunktionstest er kun påkrævet efter behov

• Patienter skal have bevis for tilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved følgende: kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min., målt ved en 24-timers urinopsamling eller estimeret ved Cockcroft og Gault-formlen

  • Beregnet kreatininclearance skal være >= 30 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen
• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere at bruge højeffektive (dobbelte metoder til) prævention gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; og mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention gennem hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis de er seksuelt aktive
• Evne til at udfylde spørgeskema(r) selv eller med assistance
• Giv informeret skriftligt samtykke =< 28 dage før registrering
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med daratumumab inden for 6 måneder fra cyklus 1 dag1
• Patient med carfilzomib-refraktær sygdom defineret som sygdomsprogression på eller inden for 60 dage efter sidste carfilzomib-dosis

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et middel, der har kendt genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Ukontrolleret hypertension, defineret som et systolisk blodtryk på >= 160 mmHg eller et diastolisk blodtryk på >= 90 mmHg

• Betydelig hjertesygdom, herunder et af følgende:

  • >= klasse 3 New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt
  • Elektrokardiogram (EKG) tegn på akut iskæmi
  • Ustabil angina
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før dag 1 af behandlingen
  • Klinisk signifikante arytmier eller ledningsblokering (premature atrielle kontraktioner [PAC'er], præmature ventrikulære kontraktioner [PVC'er], hastighedsstyret atrieflimren, sinusarytmi, asymptomatisk sinusbradykardi eller sinustakykardi og 1. grads hjerteblokering anses ikke for at være klinisk signifikante)
  • >= grad 2 QT-interval ved Fridericia (QTcF) forlængelse (dvs. > 480 ms)
  • Bemærk: Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening, der ikke mærkes for at bringe patienten i fare, dokumenteres af investigator som ikke medicinsk signifikant
• En diagnose af human immundefektvirus (HIV) udelukker ikke patienten fra deltagelse. Dog skal virusmængden være < 50 kopier/mm^3 og CD4-tal >= 200 ved anti-HIV-behandling inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 af behandlingen

• Positivt resultat af hepatitis C antistoftest eller positivt hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) testresultat ved screening

  • BEMÆRK: Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere udryddet sygdom kan tilmeldes, hvis en bekræftende negativ hepatitis C RNA-test opnås
• Er seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [anti-HBs]), skal screenes ved hjælp af real-time polymerasekædereaktion (PCR) måling af hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) niveauer. Personer, der er PCR-positive, vil blive udelukket. Undtagelse: patienter med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Seponering af tidligere carfilzomib eller daratumumab på grund af behandlingstoksicitet
• Stråling inden for 14 dage før dag 1 af behandlingen. Bemærk: palliativ strålebehandling (XRT) til < 5 % af det samlede marvvolumen vurderet af den behandlende investigator er tilladt inden for 14 dage
• Større operation inden for 4 uger før dag 1 af behandlingen
• Enhver myelombehandling inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma
• Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering
• Samtidig amyloid let-kæde (AL) amyloidose eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS) syndrom

• Patienter kan ikke have andre tidligere eller samtidige maligne sygdomme undtagen:

  • Ikke-melanom hudkræft
  • In situ malignitet
  • Lavrisiko prostatacancer efter kurativ terapi
  • Prostatacancer Gleason grad 6 OG med stabile prostataspecifikke antigen (PSA) niveauer fra behandling
  • Anden kræftsygdom, for hvilken patienten har været behandlet med helbredende hensigt eller sygdomsfri i >= 3 år
• Forudgående eksponering for daratumumab inden for 24 uger fra cyklus 1, dag 1