Selinexor, Daratumumab, Carfilzomib e Desametasone per il trattamento del mieloma multiplo ad alto rischio, ricorrente o refrattario

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni

• I pazienti devono avere una storia documentata di MM recidivato o recidivato/refrattario come definito dai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar et al., 2014)

  • I pazienti devono essere sensibili al selinexor e al carfilzomib
  • È consentita una precedente esposizione a daratumumab, a condizione che siano trascorsi 6 mesi o più dal momento del ciclo 1 giorno 1 (C1D1) della terapia protocollata

• Malattia ad alto rischio definita come 1 o più dei seguenti:

  • Citogenetica ad alto rischio (una delle seguenti)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • del(17p)
    • del(1p)
    • Guadagno 1q (>= 3 copie)
  • Lattato deidrogenasi (LDH) > limite superiore della norma alla recidiva
  • Malattia allo stadio 3 dell'International Staging System (ISS) alla recidiva
  • Malattia extramidollare alla diagnosi o recidiva
  • >= 5% di plasmacellule circolanti alla diagnosi o alla recidiva
  • Rischio elevato per profilo di espressione genica, se noto, alla diagnosi o alla recidiva

  • Ricaduta precoce con terapia di prima linea

    • =< 18 mesi dal ciclo 1 giorno 1 per pazienti non sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)
    • =< 36 mesi dal ciclo 1 giorno 1 per i pazienti sottoposti ad ASCT e mantenimento post-ASCT
• Malattia misurabile
• 1-3 precedenti linee di terapia
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (il modulo è disponibile sul sito web dell'Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])

• I pazienti devono avere evidenza di adeguate riserve di midollo osseo, come definito da quanto segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000 cellule/mm^3 senza filgrastim o suo equivalente entro 1 settimana dall'inizio del trattamento o pegfilgrastim o suo equivalente entro 2 settimane dall'inizio del trattamento
  • Conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3 per i pazienti con plasmacitosi del midollo osseo < 50%, o >= 50.000 cellule/mm^3 per i pazienti con plasmacitosi del midollo osseo > 50%, entrambi senza supporto trasfusionale piastrinico all'interno 1 settimana dall'inizio del trattamento o dall'uso di mimetici TPO
  • NOTA: se i rapporti di laboratorio del sito utilizzano unità di misura diverse da quelle richieste dai requisiti di idoneità del protocollo, utilizzare il "Foglio di lavoro per la conversione delle unità di test di laboratorio" disponibile sul sito Web ACCRU in "Moduli generali"
• Bilirubina totale = < 2,0 volte il limite superiore dei valori normali istituzionali tranne nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (nel qual caso è richiesta una bilirubina diretta = < 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN])
• Aspartato aminotransferasi totale (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 volte il limite superiore dei valori normali istituzionali
• I pazienti devono avere una funzione cardiaca adeguata definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 45% mediante ecocardiogramma, risonanza magnetica (MRI) o scansione con acquisizione multigated (MUGA)

• Per quelli con malattia polmonare sintomatica (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO], asma) o altri segni/sintomi di malattie polmonari, adeguata funzionalità polmonare definita da un volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) >= 50% della capacità prevista e di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) /volume alveolare (VA) >= 50% del previsto entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento

  • Nota: i test di funzionalità polmonare di base sono richiesti solo in base alle necessità

• I pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità renale, come definito da quanto segue: clearance della creatinina (CrCl) >= 30 mL/min., misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore, o stimata dalla formula di Cockcroft e Gault

  • La clearance della creatinina calcolata deve essere >= 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (doppio metodo di) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sessualmente attivi
• Capacità di completare i questionari da soli o con assistenza
• Fornire il consenso scritto informato =<28 giorni prima della registrazione
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con daratumumab entro 6 mesi dal ciclo 1 giorno1
• Paziente con malattia refrattaria al carfilzomib definita come progressione della malattia durante o entro 60 giorni dall'ultima dose di carfilzomib

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente che ha effetti genotossici, mutageni e teratogeni noti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Ipertensione incontrollata, definita come una pressione arteriosa sistolica >= 160 mmHg o una pressione arteriosa diastolica >= 90 mmHg

• Malattia cardiaca significativa, inclusa una delle seguenti:

  • >= insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 della New York Heart Association (NYHA).
  • Evidenza elettrocardiografica (ECG) di ischemia acuta
  • Angina instabile
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima del giorno 1 di trattamento
  • Aritmie clinicamente significative o blocco della conduzione (contrazioni atriali premature [PAC], contrazioni ventricolari premature [PVC], fibrillazione atriale a frequenza controllata, aritmia sinusale, bradicardia sinusale asintomatica o tachicardia sinusale e blocco cardiaco di 1° grado non sono considerate clinicamente significative)
  • >= intervallo QT di grado 2 per prolungamento di Fridericia (QTcF) (cioè > 480 ms)
  • Nota: prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening non ritenuta a rischio per il paziente deve essere documentata dallo sperimentatore come non significativa dal punto di vista medico
• Una diagnosi di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non esclude il paziente dalla partecipazione. Tuttavia, la carica virale deve essere < 50 copie/mm^3 e la conta dei CD4 >= 200 in terapia anti-HIV entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 di trattamento

• Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C o risultato positivo del test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C allo screening

  • NOTA: i soggetti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia eradicata possono essere arruolati se si ottiene un test negativo di conferma dell'RNA dell'epatite C
• È sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). Soggetti con infezione risolta (es. i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale dell'epatite Livelli di acido desossiribonucleico (DNA) del virus B (HBV). Saranno esclusi i soggetti positivi alla PCR. Eccezione: pazienti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione contro l'HBV
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Interruzione del precedente carfilzomib o daratumumab a causa della tossicità del trattamento
• Radiazioni entro 14 giorni prima del giorno 1 del trattamento. Nota: la radioterapia palliativa (XRT) a <5% del volume totale del midollo come valutato dallo sperimentatore curante è consentita entro 14 giorni
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del giorno 1 di trattamento
• Qualsiasi terapia per il mieloma multiplo entro 14 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC).
• Sindrome concomitante di amiloidosi da catena leggera amiloide (AL) o polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee (POEMS)

• I pazienti non possono avere altri tumori maligni precedenti o concomitanti ad eccezione di:

  • Cancro della pelle non melanoma
  • Malignità in situ
  • Cancro alla prostata a basso rischio dopo terapia curativa
  • Cancro alla prostata Grado Gleason 6 E con livelli stabili di antigene prostatico specifico (PSA) fuori trattamento
  • Altro tumore per il quale il paziente è stato trattato con intento curativo o libero da malattia per >= 3 anni
• Precedente esposizione a daratumumab entro 24 settimane dal ciclo 1, giorno 1