Selinexor, Daratumumab, Carfilzomib och Dexametason för behandling av högrisk, återkommande eller refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år

• Patienter måste ha en dokumenterad historia av återfall eller återfall/refraktär MM enligt definitionen av International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier (Rajkumar et al., 2014)

  • Patienter måste vara selinexor- och karfilzomibkänsliga
  • Tidigare exponering för daratumumab är tillåten, förutsatt att det har gått 6 månader eller mer från tidpunkten för cykel 1 dag 1 (C1D1) av protokollbehandling

• Högrisksjukdom definierad som 1 eller flera av följande:

  • Högrisk cytogenetik (något av följande)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • del(17p)
    • del(1p)
    • Få 1q (>= 3 kopior)
  • Laktatdehydrogenas (LDH) > övre normalgräns vid återfall
  • International Staging System (ISS) stadium 3 sjukdom vid återfall
  • Extramedullär sjukdom vid diagnos eller återfall
  • >= 5 % cirkulerande plasmaceller vid diagnos eller återfall
  • Hög risk genom genuttrycksprofilering, om känd, vid diagnos eller återfall

  • Tidiga återfall med förstahandsbehandling

    • =< 18 månader från cykel 1 dag 1 för patienter som inte genomgår autolog stamcellstransplantation (ASCT)
    • =< 36 månader från cykel 1 dag 1 för patienter som genomgår ASCT och post-ASCT underhåll
• Mätbar sjukdom
• 1-3 tidigare behandlingsrader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) =< 2 (formulär finns tillgängligt på Academic and Community Cancer Research United [ACCRU] webbplats)

• Patienter måste ha bevis på tillräckliga benmärgsreserver, enligt definitionen av följande:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000 celler/mm^3 utan filgrastim eller motsvarande inom 1 vecka efter påbörjad behandling eller pegfilgrastim eller motsvarande inom 2 veckor efter påbörjad behandling
  • Trombocytantal på >= 100 000 celler/mm^3 för patienter som har benmärgsplasmacytos på < 50 %, eller >= 50 000 celler/mm^3 för patienter som har benmärgsplasmacytos på > 50 %, båda utan blodplättstransfusionsstöd inom 1 vecka efter påbörjad behandling eller användning av TPO-härmare
  • OBS: Om dina laboratorierapporter använder andra måttenheter än vad som krävs enligt protokollets behörighetskrav, använd "Lab Test Unit Conversion Worksheet" som finns tillgängligt på ACCRUs webbplats under "Allmänna formulär"
• Totalt bilirubin =< 2,0 gånger den övre gränsen för de institutionella normalvärdena förutom hos patienter med medfödd bilirubinemi, såsom Gilberts syndrom (i vilket fall en direkt bilirubin =< 1,5 x övre normalgränsen [ULN] krävs)
• Totalt aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 gånger den övre gränsen för de institutionella normalvärdena
• Patienter måste ha adekvat hjärtfunktion definierad som vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % genom ekokardiogram, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller multigated acquisition (MUGA) skanning

• För dem med symtomatisk lungsjukdom (t. kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], astma) eller andra tecken/symtom på lungsjukdom, adekvat lungfunktion definierad av en forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) >= 50 % av förutsagd och diffuserande kapacitet för kolmonoxid (DLCO) /alveolär volym (VA) >= 50 % av förväntad inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen

  • Obs: Baslinjetest av lungfunktion krävs endast vid behov

• Patienter måste ha bevis på adekvat njurfunktion, enligt definitionen av följande: kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min., mätt med en 24-timmars urinsamling, eller uppskattad med Cockcroft och Gaults formel

  • Beräknat kreatininclearance måste vara >= 30 ml/min med Cockcroft-Gaults formel
• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och samtycka till att använda mycket effektiva (dubbla metoder för) preventivmedel under hela studien och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; och manliga patienter måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel under hela studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet om de är sexuellt aktiva
• Förmåga att fylla i frågeformulär på egen hand eller med hjälp
• Ge informerat skriftligt samtycke =< 28 dagar före registrering
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med daratumumab inom 6 månader från cykel 1 dag1
• Patient med karfilzomib-refraktär sjukdom definierad som sjukdomsprogression på eller inom 60 dagar efter den senaste karfilzomibdosen

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett medel som har kända genotoxiska, mutagena och teratogena effekter:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna
• Okontrollerad hypertoni, definierad som ett systoliskt blodtryck på >= 160 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck på >= 90 mmHg

• Betydande hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  • >= klass 3 New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjärtsvikt
  • Elektrokardiogram (EKG) bevis på akut ischemi
  • Instabil angina
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före dag 1 av behandlingen
  • Kliniskt signifikanta arytmier eller överledningsblockering (prematura förmakssammandragningar [PAC], prematura ventrikulära sammandragningar [PVC], frekvenskontrollerad förmaksflimmer, sinusarytmi, asymtomatisk sinusbradykardi eller sinustakykardi och 1:a gradens hjärtblock anses inte vara kliniskt signifikanta)
  • >= grad 2 QT-intervall genom Fridericia (QTcF) förlängning (dvs. > 480 ms)
  • Obs: Innan studien påbörjas måste varje EKG-avvikelse vid screening som inte upplevs för att utsätta patienten för risk dokumenteras av utredaren som inte medicinskt signifikant
• En diagnos av humant immunbristvirus (HIV) utesluter inte patienten från deltagande. Däremot måste virusmängden vara < 50 kopior/mm^3 och CD4-tal >= 200 vid anti-HIV-behandling inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 av behandlingen

• Positivt testresultat för hepatit C antikropp eller positivt hepatit C ribonukleinsyra (RNA) testresultat vid screening

  • OBS: Försökspersoner med positiv hepatit C-antikropp på grund av tidigare utrotad sjukdom kan registreras om ett bekräftande negativt hepatit C RNA-test erhålls
• Är seropositiv för hepatit B (definieras av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]). Försökspersoner med löst infektion (dvs. försökspersoner som är HBsAg-negativa men positiva för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc] och/eller antikroppar mot hepatit B-ytantigen [anti-HBs]) måste screenas med hjälp av realtidsmätning av polymeraskedjereaktion (PCR) av hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) nivåer. Försökspersoner som är PCR-positiva kommer att exkluderas. Undantag: patienter med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Avbrytande av tidigare karfilzomib eller daratumumab på grund av behandlingstoxicitet
• Strålning inom 14 dagar före dag 1 av behandlingen. Obs: palliativ strålbehandling (XRT) till < 5 % av den totala märgvolymen enligt bedömning av den behandlande utredaren tillåts inom 14 dagar
• Större operation inom 4 veckor före dag 1 av behandlingen
• All multipelt myelombehandling inom 14 dagar före cykel 1, dag 1
• Får något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen
• Aktivt engagemang i centrala nervsystemet (CNS).
• Samtidig amyloid lätt kedja (AL) amyloidos eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati och hudförändringar (POEMS) syndrom

• Patienter kan inte ha andra tidigare eller samtidiga maligniteter förutom:

  • Icke-melanom hudcancer
  • In situ malignitet
  • Lågrisk prostatacancer efter kurativ terapi
  • Prostatacancer Gleason grad 6 OCH med stabila prostataspecifika antigen (PSA) nivåer av behandling
  • Annan cancer för vilken patienten har behandlats med kurativ avsikt eller sjukdomsfri i >= 3 år
• Tidigare exponering för daratumumab inom 24 veckor från cykel 1, dag 1