Le tadalafil pour surmonter l'immunosuppression pendant la chimioradiothérapie pour l'astrocytome de grade III-IV de type sauvage IDH

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement prouvé d'astrocytome supratentoriel de haut grade nouvellement diagnostiqué (grade OMS III-IV), à l'exclusion de l'astrocytome du tronc cérébral et du cervelet. Cependant, l'astrocytome supratentoriel avec extension au tronc cérébral et au cervelet est autorisé à la discrétion du PI. Le gliosarcome ou d'autres sous-variantes sont autorisés, y compris le nouvel « astrocytome diffus, type sauvage IDH, avec des caractéristiques moléculaires de glioblastome, grade IV de l'OMS » (Brat et al., 2018).

• Doit s'être suffisamment remis des effets de la chirurgie, de l'infection postopératoire et d'autres complications pour pouvoir procéder à la RT et au TMZ.

  -≥ 18 ans.

• Éligible et prévoyant de recevoir une RT fractionnée standard de 60 Gy avec TMZ simultané.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 60.
• Blocs tumoraux d'archives fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) disponibles.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm3 ;
  • Plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm3 ;
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL (Remarque : le recours à la transfusion ou à une autre intervention pour atteindre une Hb > 9,0 g/dL est acceptable) ;
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure de la normale (LSN)
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN
  • Créatinine ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
  • S'il y a des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les patients doivent suivre un traitement antirétroviral efficace et la charge virale du VIH doit être indétectable dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude.
  • S'il y a des antécédents d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), les patients doivent avoir été traités ou suivre un traitement suppressif (selon les indications) et la charge virale du VHB doit être indétectable.
  • S'il y a des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), les patients doivent avoir été traités et la charge virale du VHC doit être indétectable.
• Les femmes en âge de procréer (définies comme une femme non ménopausée ou stérilisée chirurgicalement) doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception acceptable (c.-à-d. contraceptif hormonal, dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, préservatif avec spermicide, ) pour la durée de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (représentant légalement autorisé autorisé).

Critère d'exclusion:

• RT crânienne antérieure ou RT à la tête et au cou où un chevauchement potentiel des champs peut exister
• Gliomatose, atteinte leptoméningée ou métastatique.
• Gliome de haut grade avec mutation IDH connue. Le statut IDH peut être déterminé soit par immunohistochimie (mutation IDH1-R132H) soit par séquençage (y compris d'autres variantes peu courantes des mutations IDH1 et IDH2) tel qu'évalué en routine pour le diagnostic clinique à l'aide d'un test approuvé par la CLIA.
• Hypersensibilité sévère connue au tadalafil ou à d'autres inhibiteurs de la PDE5, y compris des antécédents d'hypotension, de priapisme (durée d'érection douloureuse > 4 heures), de cécité ou de perte auditive lors d'un traitement antérieur par le tadalafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE5.
• Utilisation concomitante de nitrates, d'alpha-bloquants, de stimulateurs de guanylate cyclase (p. ex., riociguat) ou d'inhibiteurs du cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs du CYP3A4 comprennent le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir.

• Co-morbidité active sévère, définie comme suit :

  • Angine instable, angine nécessitant un traitement aux nitrates, test d'effort cardiaque positif sans preuve d'intervention cardiaque efficace ultérieure dans les 90 jours suivant l'administration prévue de tadalafil
  • Infarctus du myocarde, chirurgie de pontage aortocoronarien ou angioplastie coronarienne percutanée ou stent dans les 90 jours suivant l'administration prévue de tadalafil
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association dans les 6 mois
  • Arythmie grave et insuffisamment contrôlée
  • Hypotension (170/100 mmHg)
  • Obstructions ventriculaires gauches, telles que sténose aortique
  • AVC au cours des 6 derniers mois
  • Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse.
  • Insuffisance hépatique entraînant un ictère clinique et/ou des troubles de la coagulation ; noter, cependant, que les tests de laboratoire pour les paramètres de coagulation ne sont pas nécessaires pour entrer dans ce protocole.
  • Ulcère peptique actif.
  • Insuffisance rénale au stade terminal (c'est-à-dire sous dialyse ou la dialyse a été recommandée).
• Cécité unilatérale, trouble rétinien héréditaire, y compris la rétinite pigmentaire.
• Patients traités selon tout autre protocole clinique thérapeutique dans les 30 jours précédant l'enregistrement.
• Incapacité à subir une IRM à contraste amélioré (par exemple, pour des raisons de sécurité, telles que la présence d'un stimulateur cardiaque ou une claustrophobie sévère).
• Enceinte ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales, y compris l'abus d'alcool ou de drogues qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheront l'administration ou l'achèvement du protocole thérapeutique.