Tadalafil k překonání imunosuprese během chemoradioterapie u IDH divokého typu astrocytomu III-IV.

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaná diagnóza nově diagnostikovaného supratentoriálního high-grade astrocytomu (WHO grade III-IV), s výjimkou astrocytomu mozkového kmene a mozečku. Supratentoriální astrocytom s rozšířením do mozkového kmene a cerebellum je však povolen podle uvážení PI. Gliosarkom nebo jiné subvarianty jsou povoleny, včetně nově definovaného „difuzního astrocytomu, IDH-wildtype, s molekulárními rysy glioblastomu, WHO grade IV“ (Brat et al., 2018).

• Musí se dostatečně zotavit z účinků operace, pooperační infekce a dalších komplikací, aby mohli pokračovat v RT a TMZ.

  -≥ 18 let.

• Způsobilé a plánující příjem standardní frakcionované RT 60 Gy se souběžnou TMZ.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 60.
• Dostupné archivní nádorové bloky zafixované v parafínu (FFPE) fixované formalínem.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3;
  • Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/mm3;
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl (Poznámka: použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení Hgb > 9,0 g/dl je přijatelné);
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN)
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
  • Pokud je v anamnéze infekce virem lidské imunodeficience (HIV), pacienti musí být na účinné antiretrovirové léčbě a virová nálož HIV musí být nedetekovatelná do 6 měsíců od zařazení do studie.
  • Pokud je v anamnéze chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), pacienti musí být buď léčeni, nebo jsou na supresivní léčbě (jak je indikováno) a virová zátěž HBV musí být nedetekovatelná.
  • Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), pacienti musí být léčeni a virová nálož HCV musí být nedetekovatelná.
• Ženy ve fertilním věku (definované jako ženy, které nejsou v menopauze nebo jsou chirurgicky sterilizovány) musí být ochotny používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci ) po dobu studia. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB (je povolen zákonný zástupce).

Kritéria vyloučení:

• Před kraniální RT nebo RT na hlavu a krk, kde může existovat potenciální překrytí pole
• Gliomatóza, leptomeningeální nebo metastatické postižení.
• Gliom vysokého stupně se známou mutací IDH. Stav IDH lze určit buď imunohistochemicky (mutace IDH1-R132H) nebo sekvenováním (včetně jiných neobvyklých variant mutací IDH1 a IDH2), jak je rutinně hodnoceno pro klinickou diagnózu pomocí testu schváleného CLIA.
• Známá těžká hypersenzitivita na tadalafil nebo jiné inhibitory PDE5, včetně anamnézy hypotenze, priapismu (bolestivá erekce trvající > 4 hodiny), slepoty nebo ztráty sluchu během předchozí léčby tadalafilem nebo jinými inhibitory PDE5.
• Současné užívání nitrátů, alfa-blokátorů, stimulátorů guanylátcyklázy (např. riociguát) nebo inhibitorů cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4). Inhibitory CYP3A4 zahrnují ketokonazol, itrakonazol a ritonavir.

• Těžká, aktivní komorbidita, definovaná takto:

  • Nestabilní angina pectoris, angina pectoris vyžadující léčbu nitráty, pozitivní srdeční zátěžový test bez důkazu následné účinné srdeční intervence do 90 dnů od plánovaného podání tadalafilu
  • Infarkt myokardu, bypass koronární tepny nebo perkutánní koronární angioplastika nebo stent během 90 dnů od plánovaného podání tadalafilu
  • Městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší podle New York Heart Association do 6 měsíců
  • Závažná a nedostatečně kontrolovaná arytmie
  • Hypotenze (170/100 mm Hg)
  • Obstrukce výtoku levé komory, jako je aortální stenóza
  • Cévní mozková příhoda za posledních 6 měsíců
  • Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující intravenózní antibiotika.
  • Jaterní insuficience vedoucí ke klinické žloutence a/nebo koagulačním poruchám; upozorňujeme však, že pro vstup do tohoto protokolu nejsou vyžadovány laboratorní testy koagulačních parametrů.
  • Aktivní peptický vřed.
  • Konečné stadium onemocnění ledvin (tj. bylo doporučeno dialýza nebo dialýza).
• Jednostranná slepota, dědičná porucha sítnice, včetně retinitis pigmentosa.
• Pacienti léčení jakýmkoli jiným terapeutickým klinickým protokolem do 30 dnů před registrací.
• Neschopnost podstoupit MRI s kontrastem (např. z bezpečnostních důvodů, jako je přítomnost kardiostimulátoru nebo těžká klaustrofobie).
• Těhotné nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, včetně zneužívání alkoholu nebo drog, které podle názoru zkoušejícího zabrání podání nebo dokončení protokolární terapie.