Tadalafil zur Überwindung der Immunsuppression während der Radiochemotherapie bei Astrozytom vom Grad III-IV vom IDH-Wildtyp

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose eines neu diagnostizierten supratentoriellen hochgradigen Astrozytoms (WHO-Grad III-IV), ausgenommen Astrozytom des Hirnstamms und Kleinhirns. Ein supratentorielles Astrozytom mit Ausdehnung auf den Hirnstamm und das Kleinhirn ist jedoch nach Ermessen des PI zulässig. Gliosarkome oder andere Untervarianten sind erlaubt, einschließlich des neu definierten „diffusen Astrozytoms, IDH-Wildtyp, mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms, WHO-Grad IV“ (Brat et al., 2018).

• Muss sich von den Auswirkungen der Operation, postoperativen Infektion und anderen Komplikationen ausreichend erholt haben, um mit RT und TMZ fortfahren zu können.

  -≥ 18 Jahre alt.

• Berechtigt und geplant für eine standardmäßige fraktionierte RT von 60 Gy mit gleichzeitiger TMZ.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60.
• Verfügbare archivierte formalinfixierte paraffineingebettete (FFPE) Tumorblöcke.

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3;
  • Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm3;
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl (Hinweis: Die Verwendung von Transfusionen oder anderen Eingriffen, um Hgb > 9,0 g/dl zu erreichen, ist akzeptabel);
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
  • Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) aufgetreten ist, müssen die Patienten eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, und die HIV-Viruslast muss innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss nicht nachweisbar sein.
  • Wenn in der Vorgeschichte eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten ist, müssen die Patienten entweder behandelt worden sein oder sich einer Suppressionstherapie unterziehen (wie angegeben), und die HBV-Viruslast darf nicht nachweisbar sein.
  • Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgetreten ist, müssen die Patienten behandelt worden sein und die HCV-Viruslast darf nicht nachweisbar sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die nicht in den Wechseljahren sind oder chirurgisch sterilisiert wurden) müssen bereit sein, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. hormonelles Verhütungsmittel, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz). ) für die Dauer des Studiums. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• In der Lage, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu unterzeichnen (gesetzlich bevollmächtigter Vertreter zulässig).

Ausschlusskriterien:

• Vorherige kraniale RT oder RT zu Kopf und Hals, wo eine potenzielle Feldüberlappung bestehen kann
• Gliomatose, leptomeningeale oder metastatische Beteiligung.
• Hochgradiges Gliom mit bekannter IDH-Mutation. Der IDH-Status konnte entweder durch Immunhistochemie (IDH1-R132H-Mutation) oder Sequenzierung (einschließlich anderer ungewöhnlicher Varianten von IDH1- und IDH2-Mutationen) bestimmt werden, wie es routinemäßig für die klinische Diagnose mit einem CLIA-zugelassenen Assay ausgewertet wird.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Tadalafil oder andere PDE5-Hemmer, einschließlich Hypotonie, Priapismus (schmerzhafte Erektion > 4 Stunden Dauer), Erblindung oder Hörverlust in der Vorgeschichte während der vorherigen Behandlung mit Tadalafil oder anderen PDE5-Hemmern.
• Gleichzeitige Anwendung von Nitraten, Alphablockern, Guanylatcyclase-Stimulatoren (z. B. Riociguat) oder Cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren. Zu den CYP3A4-Inhibitoren gehören Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir.

• Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

  • Instabile Angina pectoris, nitratbehandlungsbedürftige Angina pectoris, positiver kardialer Belastungstest ohne Nachweis einer anschließenden wirksamen kardialen Intervention innerhalb von 90 Tagen nach geplanter Tadalafil-Gabe
  • Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypassoperation oder perkutane Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 90 Tagen nach der geplanten Tadalafil-Verabreichung
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association innerhalb von 6 Monaten
  • Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Arrhythmie
  • Hypotonie (170/100 mmHg)
  • Linksventrikuläre Abflussbehinderungen, wie z. B. Aortenstenose
  • Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate
  • Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die intravenöse Antibiotika erfordert.
  • Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt; Beachten Sie jedoch, dass Labortests für Gerinnungsparameter für die Aufnahme in dieses Protokoll nicht erforderlich sind.
  • Aktive Ulkuskrankheit.
  • Nierenerkrankung im Endstadium (d. h. Dialyse oder Dialyse wurde empfohlen).
• Einseitige Erblindung, erbliche Netzhauterkrankung, einschließlich Retinitis pigmentosa.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung mit anderen therapeutischen klinischen Protokollen behandelt wurden.
• Unfähigkeit, sich einer kontrastmittelverstärkten MRT zu unterziehen (z. B. aus Sicherheitsgründen, wie z. B. Vorhandensein eines Herzschrittmachers oder schwerer Klaustrophobie).
• Schwanger oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, einschließlich Alkohol- oder Drogenmissbrauch, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie verhindern.