Tadalafil om immunosuppressie te overwinnen tijdens chemoradiotherapie voor IDH-wildtype graad III-IV astrocytoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen diagnose van nieuw gediagnosticeerd supratentoriaal hooggradig astrocytoom (WHO graad III-IV), exclusief astrocytoom van hersenstam en cerebellum. Supratentoriaal astrocytoom met uitbreiding naar de hersenstam en het cerebellum is echter toegestaan ​​naar goeddunken van de PI. Gliosarcoom of andere subvarianten zijn toegestaan, inclusief het nieuw gedefinieerde "diffuse astrocytoom, IDH-wildtype, met moleculaire kenmerken van glioblastoom, WHO-graad IV" (Brat et al., 2018).

• Moet voldoende hersteld zijn van de effecten van een operatie, postoperatieve infectie en andere complicaties om door te gaan met RT en TMZ.

  -≥ 18 jaar.

• Komt in aanmerking voor en is van plan standaard gefractioneerde RT van 60 Gy te ontvangen met gelijktijdige TMZ.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 60.
• Beschikbare in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorblokken uit het archief.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/mm3;
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3;
  • Hemoglobine > 9,0 g/dL (Opmerking: het gebruik van transfusie of andere interventie om Hgb > 9,0 g/dL te bereiken is acceptabel);
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 bovengrens van normaal (ULN)
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Creatinine ≤ 1,5 ULN of creatinineklaring ≥ 60 ml/min
  • Als er een voorgeschiedenis is van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), moeten patiënten een effectieve antiretrovirale therapie krijgen en moet de hiv-virale lading niet detecteerbaar zijn binnen 6 maanden na inschrijving in het onderzoek.
  • Als er een voorgeschiedenis is van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moeten de patiënten behandeld zijn of onderdrukkende therapie ondergaan (zoals aangegeven), en de HBV-virale lading moet ondetecteerbaar zijn.
  • Als er een voorgeschiedenis is van hepatitis C-virus (HCV)-infectie, moeten patiënten zijn behandeld en moet de HCV-virale lading ondetecteerbaar zijn.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als een vrouw die niet in de menopauze is of chirurgisch is gesteriliseerd) moeten bereid zijn een acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding ) voor de duur van de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• In staat om een ​​IRB-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger toegestaan).

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere craniale RT of RT naar het hoofd en de nek waar potentiële veldoverlap mogelijk is
• Gliomatose, leptomeningeale of metastatische betrokkenheid.
• Hooggradig glioom met bekende IDH-mutatie. De IDH-status kan worden bepaald door middel van immunohistochemie (IDH1-R132H-mutatie) of sequentiebepaling (inclusief andere ongebruikelijke varianten van IDH1- en IDH2-mutaties), zoals routinematig geëvalueerd voor klinische diagnose met behulp van een door CLIA goedgekeurde assay.
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor tadalafil of andere PDE5-remmers, inclusief voorgeschiedenis van hypotensie, priapisme (pijnlijke erectie > 4 uur), blindheid of gehoorverlies tijdens eerdere behandeling met tadalafil of andere PDE5-remmers.
• Gelijktijdig gebruik van nitraat, alfablokker, guanylaatcyclase-stimulatoren (bijv. Riociguat) of cytochroom P-450 3A4 (CYP3A4)-remmers. CYP3A4-remmers zijn onder meer ketoconazol, itraconazol en ritonavir.

• Ernstige, actieve comorbiditeit, als volgt gedefinieerd:

  • Instabiele angina pectoris, angina die behandeling met nitraten vereist, positieve cardiale stresstest zonder bewijs van daaropvolgende effectieve cardiale interventie binnen 90 dagen na geplande toediening van tadalafil
  • Myocardinfarct, coronaire bypassoperatie of percutane coronaire angioplastiek of stent binnen 90 dagen na geplande toediening van tadalafil
  • New York Heart Association graad II of hoger congestief hartfalen binnen 6 maanden
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde aritmie
  • Hypotensie (170/100 mm Hg)
  • Obstructies van de linkerventrikeluitstroom, zoals aortastenose
  • Beroerte in de afgelopen 6 maanden
  • Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn.
  • Leverinsufficiëntie resulterend in klinische geelzucht en/of stollingsstoornissen; Houd er echter rekening mee dat laboratoriumtests voor stollingsparameters niet vereist zijn voor deelname aan dit protocol.
  • Actieve maagzweerziekte.
  • Nierziekte in het eindstadium (d.w.z. dialyse of dialyse is aanbevolen).
• Eenzijdige blindheid, erfelijke aandoening van het netvlies, inclusief retinitis pigmentosa.
• Patiënten behandeld volgens andere therapeutische klinische protocollen binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie.
• Onvermogen om contrastversterkte MRI te ondergaan (bijvoorbeeld vanwege veiligheidsredenen, zoals de aanwezigheid van een pacemaker of ernstige claustrofobie).
• Zwanger of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Patiënten met een psychiatrische ziekte/sociale situatie, waaronder alcohol- of drugsmisbruik die naar de mening van de onderzoeker de toediening of voltooiing van protocoltherapie in de weg staan.