Tadalafil para superar la inmunosupresión durante la quimiorradioterapia para el astrocitoma de grado III-IV de tipo salvaje IDH

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente probado de astrocitoma supratentorial de alto grado recién diagnosticado (grado III-IV de la OMS), excluyendo el astrocitoma del tronco encefálico y el cerebelo. Sin embargo, el astrocitoma supratentorial con extensión al tronco encefálico y el cerebelo se permite a discreción del IP. Se permiten el gliosarcoma u otras subvariantes, incluido el recién definido "astrocitoma difuso, tipo salvaje IDH, con características moleculares de glioblastoma, grado IV de la OMS" (Brat et al., 2018).

• Debe haberse recuperado lo suficiente de los efectos de la cirugía, la infección posoperatoria y otras complicaciones para poder continuar con RT y TMZ.

  -≥ 18 años de edad.

• Elegible y planea recibir RT fraccionada estándar de 60 Gy con TMZ concurrente.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60.
• Bloques tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) de archivo disponibles.

• Función adecuada de los órganos y la médula ósea, tal como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3;
  • plaquetas ≥ 100.000 células/mm3;
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL (Nota: es aceptable el uso de transfusión u otra intervención para lograr Hgb > 9,0 g/dL);
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior normal (LSN)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
  • Si hay antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los pacientes deben recibir una terapia antirretroviral eficaz y la carga viral del VIH debe ser indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
  • Si hay antecedentes de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), los pacientes deben haber recibido tratamiento o estar en terapia de supresión (según se indique), y la carga viral del VHB debe ser indetectable.
  • Si hay antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), los pacientes deben haber recibido tratamiento y la carga viral del VHC debe ser indetectable.
• Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres que no son menopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente) deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia). ) durante la duración del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (se permite el representante legalmente autorizado).

Criterio de exclusión:

• RT craneal previa o RT en la cabeza y el cuello donde puede existir una posible superposición de campos
• Gliomatosis, afectación leptomeníngea o metastásica.
• Glioma de alto grado con mutación IDH conocida. El estado de IDH podría determinarse mediante inmunohistoquímica (mutación IDH1-R132H) o secuenciación (incluidas otras variantes poco comunes de mutaciones IDH1 e IDH2) como se evalúa de forma rutinaria para el diagnóstico clínico utilizando un ensayo aprobado por CLIA.
• Hipersensibilidad grave conocida al tadalafilo u otros inhibidores de la PDE5, incluidos antecedentes de hipotensión, priapismo (erección dolorosa > 4 horas de duración), ceguera o pérdida de audición durante el tratamiento previo con tadalafilo u otros inhibidores de la PDE5.
• Uso simultáneo de nitrato, bloqueadores alfa, estimuladores de guanilato ciclasa (p. ej., riociguat) o inhibidores del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). Los inhibidores de CYP3A4 incluyen ketoconazol, itraconazol y ritonavir.

• Comorbilidad grave y activa, definida como sigue:

  • Angina inestable, angina que requiere tratamiento con nitratos, prueba de esfuerzo cardíaco positiva sin evidencia de intervención cardíaca efectiva posterior dentro de los 90 días posteriores a la administración planificada de tadalafil
  • Infarto de miocardio, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria o angioplastia coronaria percutánea o stent dentro de los 90 días de la administración planificada de tadalafil
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association en los últimos 6 meses
  • Arritmia grave e inadecuadamente controlada
  • Hipotensión (170/100 mm Hg)
  • Obstrucciones del flujo de salida del ventrículo izquierdo, como la estenosis aórtica
  • Accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses
  • Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos.
  • Insuficiencia hepática que resulta en ictericia clínica y/o defectos de coagulación; tenga en cuenta, sin embargo, que no se requieren pruebas de laboratorio para los parámetros de coagulación para entrar en este protocolo.
  • Enfermedad de úlcera péptica activa.
  • Enfermedad renal en etapa terminal (es decir, en diálisis o se ha recomendado la diálisis).
• Ceguera unilateral, trastorno hereditario de la retina, incluida la retinosis pigmentaria.
• Pacientes tratados en cualquier otro protocolo clínico terapéutico dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Incapacidad para someterse a una resonancia magnética con contraste (p. ej., por motivos de seguridad, como la presencia de un marcapasos o claustrofobia grave).
• Embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales, incluido el abuso de alcohol o drogas que, en opinión del investigador, impedirán la administración o finalización de la terapia del protocolo.