Tadalafil för att övervinna immunsuppression under kemoradioterapi för IDH-vildtyp Grad III-IV astrocytom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bevisad diagnos av nydiagnostiserat supratentoriellt höggradigt astrocytom (WHO grad III-IV), exklusive astrocytom i hjärnstammen och cerebellum. Emellertid är supratentoriellt astrocytom med förlängning till hjärnstammen och lillhjärnan tillåtet efter PI:s bedömning. Gliosarkom eller andra subvarianter är tillåtna, inklusive det nydefinierade "diffusa astrocytom, IDH-vildtyp, med molekylära egenskaper hos glioblastom, WHO grad IV" (Brat et al., 2018).

• Måste ha återhämtat sig från effekterna av operation, postoperativ infektion och andra komplikationer tillräckligt för att de kan fortsätta med RT och TMZ.

  -≥ 18 år.

• Kvalificerad för och planerar att ta emot standardfraktionerad RT på 60 Gy med samtidig TMZ.
• Karnofsky prestandastatus ≥ 60.
• Tillgängliga arkivformalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörblock.

• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/mm3;
  • Blodplättar ≥ 100 000 celler/mm3;
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL (Obs: användning av transfusion eller annan intervention för att uppnå Hgb >9,0 g/dL är acceptabelt);
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 övre normalgräns (ULN)
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min
  • Om det finns en historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) måste patienterna vara på effektiv antiretroviral behandling och HIV-virusmängden måste vara omöjlig att upptäcka inom 6 månader från studieregistreringen.
  • Om det finns en historia av kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste patienterna antingen ha behandlats eller är på suppressiv terapi (enligt indikation), och HBV-virusmängden måste vara omöjlig att upptäcka.
  • Om det finns en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste patienterna ha behandlats och HCV-virusmängden måste vara omöjlig att upptäcka.
• Kvinnor i fertil ålder (definieras som en kvinna som är icke-menopausal eller kirurgiskt steriliserad) måste vara villiga att använda en acceptabel preventivmetod (d.v.s. hormonella preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller abstinens). ) under studiens varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (lagligt auktoriserat ombud tillåtet).

Exklusions kriterier:

• Tidigare kraniell RT eller RT till huvud och hals där potentiell fältöverlappning kan finnas
• Gliomatos, leptomeningeal eller metastaserande inblandning.
• Höggradigt gliom med känd IDH-mutation. IDH-status kan bestämmas antingen genom immunhistokemi (IDH1-R132H-mutation) eller sekvensering (inklusive andra ovanliga varianter av IDH1- och IDH2-mutationer) som utvärderas rutinmässigt för klinisk diagnos med en CLIA-godkänd analys.
• Känd allvarlig överkänslighet mot tadalafil eller andra PDE5-hämmare, inklusive hypotoni i anamnesen, priapism (smärtsam erektion > 4 timmars varaktighet), blindhet eller hörselnedsättning under tidigare behandling med tadalafil eller andra PDE5-hämmare.
• Samtidig användning av nitrat-, alfa-blockerare, guanylatcyklasstimulatorer (t.ex. riociguat) eller cytokrom P-450 3A4 (CYP3A4) hämmare. CYP3A4-hämmare inkluderar ketokonazol, itrakonazol och ritonavir.

• Allvarlig, aktiv samsjuklighet, definierad enligt följande:

  • Instabil angina, angina som kräver behandling med nitrater, positivt hjärtstresstest utan bevis på efterföljande effektiv hjärtintervention inom 90 dagar efter planerad tadalafil administrering
  • Hjärtinfarkt, kranskärlsbypassoperation eller perkutan kranskärlsplastik eller stent inom de 90 dagarna efter planerad administrering av tadalafil
  • New York Heart Association grad II eller högre hjärtsvikt inom 6 månader
  • Allvarlig och otillräckligt kontrollerad arytmi
  • Hypotension (170/100 mm Hg)
  • Vänsterkammars utflödeshinder, såsom aortastenos
  • Stroke under de senaste 6 månaderna
  • Akut bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenös antibiotika.
  • Leverinsufficiens som resulterar i klinisk gulsot och/eller koagulationsdefekter; Observera dock att laboratorietester för koagulationsparametrar inte krävs för att ingå i detta protokoll.
  • Aktiv magsårsjukdom.
  • Njursjukdom i slutstadiet (dvs. i dialys eller dialys har rekommenderats).
• Ensidig blindhet, ärftlig retinal störning, inklusive retinitis pigmentosa.
• Patienter som behandlats med andra terapeutiska kliniska protokoll inom 30 dagar före registrering.
• Oförmåga att genomgå kontrastförstärkt MRT (t.ex. på grund av säkerhetsskäl, såsom närvaro av en pacemaker eller svår klaustrofobi).
• Gravid eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter att studien påbörjats.
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer, inklusive alkohol- eller drogmissbruk som enligt utredarens uppfattning kommer att förhindra administrering eller slutförande av protokollbehandling.