Il tadalafil supera l'immunosoppressione durante la chemioradioterapia per l'astrocitoma di grado III-IV di tipo selvaggio IDH

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente comprovata di astrocitoma sopratentoriale di alto grado di nuova diagnosi (grado III-IV dell'OMS), escluso l'astrocitoma del tronco encefalico e del cervelletto. Tuttavia, l'astrocitoma sopratentoriale con estensione al tronco encefalico e al cervelletto è consentito a discrezione del PI. Sono consentiti il ​​gliosarcoma o altre sottovarianti, incluso il nuovo "astrocitoma diffuso, IDH-wildtype, con caratteristiche molecolari del glioblastoma, grado IV dell'OMS" (Brat et al., 2018).

• Deve essersi ripreso dagli effetti dell'intervento chirurgico, dell'infezione postoperatoria e di altre complicazioni sufficientemente da poter procedere con RT e TMZ.

  -≥ 18 anni di età.

• Idoneo e in programma di ricevere RT frazionata standard di 60 Gy con TMZ concomitante.
• Karnofsky performance status ≥ 60.
• Blocchi tumorali disponibili in archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE).

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3;
  • Piastrine ≥ 100.000 cellule/mm3;
  • Emoglobina > 9,0 g/dL (Nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere Hgb >9,0 g/dL è accettabile);
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore della norma (ULN)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Creatinina ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
  • Se esiste una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), i pazienti devono essere in terapia antiretrovirale efficace e la carica virale dell'HIV deve essere non rilevabile entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio.
  • Se è presente una storia di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), i pazienti devono essere stati trattati o sono in terapia soppressiva (come indicato) e la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile.
  • Se è presente una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV), i pazienti devono essere stati trattati e la carica virale dell'HCV non deve essere rilevabile.
• Le donne in età fertile (definite come donne non in menopausa o sterilizzate chirurgicamente) devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza ) per la durata dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (è consentito un rappresentante legalmente autorizzato).

Criteri di esclusione:

• Precedente RT craniale o RT alla testa e al collo dove può esistere una potenziale sovrapposizione di campo
• Gliomatosi, coinvolgimento leptomeningeo o metastatico.
• Glioma di alto grado con mutazione IDH nota. Lo stato IDH potrebbe essere determinato mediante immunoistochimica (mutazione IDH1-R132H) o sequenziamento (incluse altre varianti non comuni delle mutazioni IDH1 e IDH2) come valutato di routine per la diagnosi clinica utilizzando un test approvato dalla CLIA.
• Ipersensibilità grave nota al tadalafil o ad altri inibitori della PDE5, inclusa storia di ipotensione, priapismo (erezione dolorosa durata > 4 ore), cecità o perdita dell'udito durante il precedente trattamento con tadalafil o altri inibitori della PDE5.
• Uso concomitante di nitrati, alfa-bloccanti, stimolatori della guanilato ciclasi (p. es., riociguat) o inibitore del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). Gli inibitori del CYP3A4 includono ketoconazolo, itraconazolo e ritonavir.

• Co-morbidità attiva grave, definita come segue:

  • Angina instabile, angina che richiede trattamento con nitrati, test da stress cardiaco positivo senza evidenza di successivo intervento cardiaco efficace entro 90 giorni dalla somministrazione pianificata di tadalafil
  • Infarto miocardico, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea o stent entro i 90 giorni dalla somministrazione pianificata di tadalafil
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association entro 6 mesi
  • Aritmia grave e non adeguatamente controllata
  • Ipotensione (170/100 mm Hg)
  • Ostruzioni al deflusso ventricolare sinistro, come la stenosi aortica
  • Ictus negli ultimi 6 mesi
  • Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa.
  • Insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione; si noti, tuttavia, che i test di laboratorio per i parametri della coagulazione non sono richiesti per l'ingresso in questo protocollo.
  • Ulcera peptica attiva.
  • Malattia renale allo stadio terminale (vale a dire, è stata raccomandata la dialisi o la dialisi).
• Cecità unilaterale, disturbo retinico ereditario, inclusa la retinite pigmentosa.
• Pazienti trattati con qualsiasi altro protocollo clinico terapeutico entro 30 giorni prima della registrazione.
• Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto (ad esempio, per motivi di sicurezza, come la presenza di un pacemaker o grave claustrofobia).
• Incinta o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• Pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali, compreso l'abuso di alcol o droghe che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impediranno la somministrazione o il completamento del protocollo terapeutico.