Тадалафил для преодоления иммуносупрессии во время химиолучевой терапии астроцитомы III-IV степени дикого типа IDH

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз: впервые выявленная супратенториальная астроцитома высокой степени злокачественности (III-IV степень по ВОЗ), за исключением астроцитомы ствола головного мозга и мозжечка. Однако супратенториальная астроцитома с распространением на ствол мозга и мозжечок допускается по усмотрению ИП. Допускаются глиосаркома или другие подварианты, в том числе недавно определенная «диффузная астроцитома, IDH-дикий тип, с молекулярными признаками глиобластомы, степень IV по ВОЗ» (Brat et al., 2018).

• Должны в достаточной степени оправиться от последствий операции, послеоперационной инфекции и других осложнений, чтобы можно было продолжить ЛТ и ТМЗ.

  -≥ 18 лет.

• Имеет право и планирует получать стандартную фракционированную ЛТ в дозе 60 Гр с одновременным ТМЗ.
• Функциональный статус Карновски ≥ 60.
• Доступны архивные опухолевые блоки, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE).

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мм3;
  • Тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мм3;
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл (Примечание: допустимо использование переливания крови или другого вмешательства для достижения уровня Hgb >9,0 г/дл);
  • Общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Креатинин ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
  • Если в анамнезе имеется инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), пациенты должны получать эффективную антиретровирусную терапию, а вирусная нагрузка ВИЧ должна быть неопределяемой в течение 6 месяцев после включения в исследование.
  • Если в анамнезе имеется хроническая инфекция вируса гепатита В (ВГВ), пациенты должны либо получать лечение, либо получать супрессивную терапию (по показаниям), а вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой.
  • Если в анамнезе имеется инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), пациенты должны были получать лечение, а вирусная нагрузка ВГС должна быть неопределяемой.
• Женщины детородного возраста (определяемые как женщины, не находящиеся в менопаузе или стерилизованные хирургическим путем) должны быть готовы использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональные контрацептивы, внутриматочное устройство, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание ) на время обучения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способен понимать и готов подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (разрешен законный представитель).

Критерий исключения:

• Предшествующая краниальная РТ или РТ головы и шеи, где может существовать перекрытие потенциальных полей
• Глиоматоз, лептоменингеальное или метастатическое поражение.
• Глиома высокой степени злокачественности с известной мутацией IDH. Статус IDH может быть определен либо с помощью иммуногистохимии (мутация IDH1-R132H), либо с помощью секвенирования (включая другие необычные варианты мутаций IDH1 и IDH2), как это обычно оценивается для клинической диагностики с использованием анализа, одобренного CLIA.
• Известная тяжелая гиперчувствительность к тадалафилу или другим ингибиторам ФДЭ-5, в том числе артериальная гипотензия, приапизм (болезненная эрекция продолжительностью более 4 часов), слепота или потеря слуха во время предшествующего лечения тадалафилом или другими ингибиторами ФДЭ-5.
• Одновременное применение нитратов, альфа-блокаторов, стимуляторов гуанилатциклазы (например, риоцигуат) или ингибиторов цитохрома P-450 3A4 (CYP3A4). Ингибиторы CYP3A4 включают кетоконазол, итраконазол и ритонавир.

• Тяжелое, активное сопутствующее заболевание, определяемое следующим образом:

  • Нестабильная стенокардия, стенокардия, требующая лечения нитратами, положительный кардиологический нагрузочный тест без признаков последующего эффективного кардиохирургического вмешательства в течение 90 дней после запланированного введения тадалафила
  • Инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование или чрескожная коронарная ангиопластика или стентирование в течение 90 дней после запланированного введения тадалафила
  • Застойная сердечная недостаточность степени II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение 6 месяцев
  • Серьезная и неадекватно контролируемая аритмия
  • Гипотензия (170/100 мм рт.ст.)
  • Обструкции оттока левого желудочка, такие как аортальный стеноз
  • Инсульт в течение последних 6 мес.
  • Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков.
  • Печеночная недостаточность, приводящая к клинической желтухе и/или нарушениям свертывания крови; обратите внимание, однако, что лабораторные тесты на параметры коагуляции не требуются для входа в этот протокол.
  • Активная язвенная болезнь.
  • Терминальная стадия почечной недостаточности (т.е. диализ или рекомендуется диализ).
• Односторонняя слепота, наследственные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.
• Пациенты, получавшие лечение по любым другим терапевтическим клиническим протоколам в течение 30 дней до регистрации.
• Невозможность пройти МРТ с контрастным усилением (например, по соображениям безопасности, таким как наличие кардиостимулятора или тяжелая клаустрофобия).
• Беременные или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, включая злоупотребление алкоголем или наркотиками, которые, по мнению исследователя, препятствуют назначению или завершению протокольной терапии.