Tadalafil til at overvinde immunsuppression under kemoradioterapi for IDH-vildtype Grad III-IV astrocytom

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret diagnose af nyligt diagnosticeret supratentorielt højgradigt astrocytom (WHO grad III-IV), eksklusive astrocytom i hjernestamme og cerebellum. Imidlertid er supratentorialt astrocytom med forlængelse af hjernestammen og lillehjernen tilladt efter PI'ens skøn. Gliosarkom eller andre subvarianter er tilladt, herunder det nyligt definerede "diffuse astrocytom, IDH-vildtype, med molekylære træk ved glioblastom, WHO grad IV" (Brat et al., 2018).

• Skal være kommet sig over virkningerne af operation, postoperativ infektion og andre komplikationer tilstrækkeligt til, at de kan fortsætte med RT og TMZ.

  -≥ 18 år.

• Berettiget til og planlægger at modtage standard fraktioneret RT på 60 Gy med samtidig TMZ.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 60.
• Tilgængelige arkivformalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorblokke.

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm3;
  • Blodplader ≥ 100.000 celler/mm3;
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL (Bemærk: brugen af ​​transfusion eller anden intervention for at opnå Hgb >9,0 g/dL er acceptabel);
  • Total bilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrænse (ULN)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
  • Hvis der er infektion med human immundefektvirus (HIV) i anamnesen, skal patienterne være i effektiv antiretroviral behandling, og HIV-virusmængden skal ikke kunne påvises inden for 6 måneder efter tilmelding til undersøgelsen.
  • Hvis der er en historie med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal patienter enten have været behandlet eller være i suppressiv behandling (som angivet), og HBV-virusmængden skal være upåviselig.
  • Hvis der er en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal patienterne være blevet behandlet, og HCV-virusmængden skal ikke kunne påvises.
• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som en kvinde, der ikke er i overgangsalderen eller kirurgisk steriliseret) skal være villige til at bruge en acceptabel præventionsmetode (f. ) i hele undersøgelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (lovlig autoriseret repræsentant tilladt).

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kranie RT eller RT til hoved og hals, hvor potentiel feltoverlapning kan forekomme
• Gliomatose, leptomeningeal eller metastatisk involvering.
• Højgradigt gliom med kendt IDH-mutation. IDH-status kunne bestemmes ved enten immunhistokemi (IDH1-R132H-mutation) eller sekventering (herunder andre ualmindelige varianter af IDH1- og IDH2-mutationer) som evalueret rutinemæssigt til klinisk diagnose ved hjælp af et CLIA-godkendt assay.
• Kendt svær overfølsomhed over for tadalafil eller andre PDE5-hæmmere, inklusive anamnese med hypotension, priapisme (smertefuld erektion > 4 timers varighed), blindhed eller høretab under tidligere behandling med tadalafil eller andre PDE5-hæmmere.
• Samtidig brug af nitrat-, alfa-blokkere, guanylatcyclasestimulatorer (f.eks. riociguat) eller cytokrom P-450 3A4 (CYP3A4) hæmmere. CYP3A4-hæmmere omfatter ketoconazol, itraconazol og ritonavir.

• Alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som følger:

  • Ustabil angina, angina, der kræver behandling med nitrater, positiv hjertestresstest uden tegn på efterfølgende effektiv hjerteintervention inden for 90 dage efter planlagt tadalafil administration
  • Myokardieinfarkt, koronar bypassoperation eller perkutan koronar angioplastik eller stent inden for de 90 dage efter planlagt tadalafil administration
  • New York Heart Association grad II eller større kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder
  • Alvorlig og utilstrækkeligt kontrolleret arytmi
  • Hypotension (170/100 mm Hg)
  • Venstre ventrikulære udstrømningshindringer, såsom aortastenose
  • Slagtilfælde inden for de sidste 6 måneder
  • Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika.
  • Leverinsufficiens, der resulterer i klinisk gulsot og/eller koagulationsdefekter; Bemærk dog, at laboratorietest for koagulationsparametre ikke er påkrævet for at indgå i denne protokol.
  • Aktiv mavesår sygdom.
  • Nyresygdom i slutstadiet (dvs. i dialyse eller dialyse er blevet anbefalet).
• Ensidig blindhed, arvelig retinal lidelse, herunder retinitis pigmentosa.
• Patienter behandlet efter andre terapeutiske kliniske protokoller inden for 30 dage før registrering.
• Manglende evne til at gennemgå kontrastforstærket MR (f.eks. på grund af sikkerhedsmæssige årsager, såsom tilstedeværelse af en pacemaker eller svær klaustrofobi).
• Gravid eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter studiestart.
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, herunder alkohol- eller stofmisbrug, der efter efterforskerens mening vil forhindre administration eller fuldførelse af protokolbehandling.