Tadalafil w celu przezwyciężenia immunosupresji podczas chemioradioterapii gwiaździaka IDH typu dzikiego stopnia III-IV

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nowo rozpoznanego gwiaździaka nadnamiotowego o wysokim stopniu złośliwości (stopień III-IV wg WHO), z wyłączeniem gwiaździaka pnia mózgu i móżdżku. Jednak gwiaździak nadnamiotowy z rozszerzeniem do pnia mózgu i móżdżku jest dozwolony według uznania PI. Dozwolony jest glejak lub inne podwarianty, w tym nowo zdefiniowany „gwiaździak rozlany, typu dzikiego IDH, z cechami molekularnymi glejaka wielopostaciowego, stopień IV wg WHO” (Brat i in., 2018).

• Muszą wyleczyć się ze skutków zabiegu chirurgicznego, infekcji pooperacyjnej i innych powikłań na tyle, aby mogli kontynuować RT i TMZ.

  -≥ 18 lat.

• Kwalifikujący się i planujący otrzymywanie standardowej frakcjonowanej RT 60 Gy z jednoczesnym podaniem TMZ.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60.
• Dostępne archiwalne bloczki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE).

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3;
  • płytki krwi ≥ 100 000 komórek/mm3;
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl (Uwaga: dopuszczalne jest zastosowanie transfuzji lub innej interwencji w celu uzyskania Hgb > 9,0 g/dl);
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 górna granica normy (GGN)
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 3 x GGN
  • Kreatynina ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
  • Jeśli w przeszłości występowało zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), pacjenci muszą być poddani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej, a miano wirusa HIV musi być niewykrywalne w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
  • Jeśli w przeszłości występowało przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), pacjenci muszą być leczeni lub być w trakcie terapii supresyjnej (jak wskazano), a miano wirusa HBV musi być niewykrywalne.
  • Jeśli w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), pacjenci musieli być leczeni, a miano wirusa HCV musi być niewykrywalne.
• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako kobiety, które nie są w okresie menopauzy lub zostały wysterylizowane chirurgicznie) muszą być chętne do stosowania akceptowalnej metody antykoncepcji (tj. ) na czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (dozwolony prawnie upoważniony przedstawiciel).

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza czaszkowa RT lub RT głowy i szyi, gdzie może istnieć potencjalne nakładanie się pól
• Gliomatoza, zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty.
• Glejak wysokiego stopnia ze znaną mutacją IDH. Status IDH można określić za pomocą immunohistochemii (mutacja IDH1-R132H) lub sekwencjonowania (w tym innych rzadkich wariantów mutacji IDH1 i IDH2) zgodnie z rutynową oceną diagnozy klinicznej przy użyciu testu zatwierdzonego przez CLIA.
• Znana ciężka nadwrażliwość na tadalafil lub inne inhibitory PDE5, w tym niedociśnienie, priapizm (bolesna erekcja trwająca > 4 godziny), ślepota lub utrata słuchu w wywiadzie podczas wcześniejszego leczenia tadalafilem lub innymi inhibitorami PDE5.
• Jednoczesne stosowanie azotanów, alfa-adrenolityków, stymulatorów cyklazy guanylowej (np. riocyguatu) lub inhibitora cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4). Inhibitory CYP3A4 obejmują ketokonazol, itrakonazol i rytonawir.

• Ciężka, czynna choroba współistniejąca, zdefiniowana w następujący sposób:

  • Niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa wymagająca leczenia azotanami, dodatni test wysiłkowy serca bez dowodów na późniejszą skuteczną interwencję kardiologiczną w ciągu 90 dni od planowanego podania tadalafilu
  • Zawał mięśnia sercowego, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego lub przezskórna angioplastyka wieńcowa lub stent w ciągu 90 dni od planowanego podania tadalafilu
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association w ciągu 6 miesięcy
  • Poważna i niewłaściwie kontrolowana arytmia
  • Niedociśnienie (170/100 mm Hg)
  • Niedrożności odpływu z lewej komory, takie jak zwężenie zastawki aortalnej
  • Udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Ostre zakażenie bakteryjne lub grzybicze wymagające dożylnego podania antybiotyków.
  • Niewydolność wątroby prowadząca do żółtaczki klinicznej i/lub zaburzeń krzepnięcia; należy jednak pamiętać, że do wpisu do tego protokołu nie są wymagane badania laboratoryjne parametrów krzepnięcia.
  • Aktywna choroba wrzodowa.
  • Schyłkowa niewydolność nerek (tj. zalecana dializa lub dializa).
• Jednostronna ślepota, dziedziczna choroba siatkówki, w tym barwnikowe zwyrodnienie siatkówki.
• Pacjenci leczeni według innych terapeutycznych protokołów klinicznych w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Niemożność poddania się rezonansowi magnetycznemu ze wzmocnieniem kontrastowym (np. ze względów bezpieczeństwa, takich jak obecność rozrusznika serca lub ciężka klaustrofobia).
• Ciąża lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, w tym nadużywającymi alkoholu lub narkotyków, które zdaniem badacza uniemożliwią podanie lub zakończenie terapii protokołowanej.