Tadalafil para superar a imunossupressão durante a quimiorradioterapia para o astrocitoma IDH de tipo selvagem de grau III-IV

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente comprovado de astrocitoma supratentorial de alto grau recém-diagnosticado (grau III-IV da OMS), excluindo astrocitoma do tronco cerebral e cerebelo. No entanto, astrocitoma supratentorial com extensão para o tronco cerebral e cerebelo é permitido a critério do PI. Gliossarcoma ou outras subvariantes são permitidos, incluindo o recém-definido "astrocitoma difuso, IDH-tipo selvagem, com características moleculares de glioblastoma, grau IV da OMS" (Brat et al., 2018).

• Deve ter se recuperado dos efeitos da cirurgia, infecção pós-operatória e outras complicações o suficiente para que possam prosseguir com RT e TMZ.

  -≥ 18 anos de idade.

• Elegível e planejando receber RT fracionada padrão de 60 Gy com TMZ simultâneo.
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 60.
• Disponíveis blocos tumorais fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) de arquivo.

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500 células/mm3;
  • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3;
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL (Nota: o uso de transfusão ou outra intervenção para atingir Hgb >9,0 g/dL é aceitável);
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior do normal (LSN)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
  • Se houver história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), os pacientes devem estar em terapia antirretroviral eficaz e a carga viral do HIV deve ser indetectável dentro de 6 meses após a inscrição no estudo.
  • Se houver história de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), os pacientes devem ter sido tratados ou estar em terapia supressiva (conforme indicado) e a carga viral do VHB deve ser indetectável.
  • Se houver história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), os pacientes devem ter sido tratados e a carga viral do HCV deve ser indetectável.
• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres que não estão na menopausa ou esterilizadas cirurgicamente) devem estar dispostas a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência ) durante o estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (representante legalmente autorizado é permitido).

Critério de exclusão:

• RT craniana prévia ou RT para a cabeça e pescoço, onde pode haver sobreposição de campo potencial
• Gliomatose, envolvimento leptomeníngeo ou metastático.
• Glioma de alto grau com mutação IDH conhecida. O status de IDH pode ser determinado por imuno-histoquímica (mutação IDH1-R132H) ou sequenciamento (incluindo outras variantes incomuns de mutações IDH1 e IDH2) conforme avaliado rotineiramente para diagnóstico clínico usando um ensaio aprovado pela CLIA.
• Hipersensibilidade grave conhecida ao tadalafil ou outros inibidores da PDE5, incluindo história de hipotensão, priapismo (ereção dolorosa > 4 horas de duração), cegueira ou perda auditiva durante o tratamento anterior com tadalafil ou outros inibidores da PDE5.
• Uso concomitante de nitrato, alfa-bloqueador, estimuladores de guanilato ciclase (por exemplo, riociguat) ou inibidor do citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). Os inibidores do CYP3A4 incluem cetoconazol, itraconazol e ritonavir.

• Comorbidade grave e ativa, definida da seguinte forma:

  • Angina instável, angina que requer tratamento com nitratos, teste de estresse cardíaco positivo sem evidência de intervenção cardíaca efetiva subsequente dentro de 90 dias após a administração planejada de tadalafil
  • Infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia coronária percutânea ou stent dentro dos 90 dias da administração planejada de tadalafil
  • Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou maior da New York Heart Association em 6 meses
  • Arritmia grave e inadequadamente controlada
  • Hipotensão (170/100 mm Hg)
  • Obstruções do fluxo de saída do ventrículo esquerdo, como estenose aórtica
  • AVC nos últimos 6 meses
  • Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos.
  • Insuficiência hepática resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação; observe, no entanto, que testes de laboratório para parâmetros de coagulação não são necessários para entrada neste protocolo.
  • Úlcera péptica ativa.
  • Doença renal terminal (ou seja, em diálise ou diálise tem sido recomendada).
• Cegueira unilateral, distúrbio retiniano hereditário, incluindo retinite pigmentosa.
• Pacientes tratados em qualquer outro protocolo clínico terapêutico nos 30 dias anteriores ao registro.
• Incapacidade de se submeter a ressonância magnética com contraste (por exemplo, devido a razões de segurança, como presença de marca-passo ou claustrofobia grave).
• Grávida ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após a entrada no estudo.
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais, incluindo abuso de álcool ou drogas que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo.