Tadalafil for å overvinne immunsuppresjon under kjemoradioterapi for IDH-villtype Grad III-IV astrocytom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bevist diagnose av nylig diagnostisert supratentorielt høygradig astrocytom (WHO grad III-IV), unntatt astrocytom i hjernestamme og lillehjernen. Imidlertid er supratentorielt astrocytom med utvidelse til hjernestammen og lillehjernen tillatt etter PIs skjønn. Gliosarkom eller andre subvarianter er tillatt, inkludert det nylig definerte "diffuse astrocytom, IDH-wildtype, med molekylære trekk ved glioblastom, WHO grad IV" (Brat et al., 2018).

• Må ha kommet seg etter virkningene av kirurgi, postoperativ infeksjon og andre komplikasjoner tilstrekkelig til at de kan fortsette med RT og TMZ.

  -≥ 18 år.

• Kvalifisert for og planlegger å motta standard fraksjonert RT på 60 Gy med samtidig TMZ.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60.
• Tilgjengelige arkivformalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorblokker.

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/mm3;
  • Blodplater ≥ 100 000 celler/mm3;
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL (Merk: bruk av transfusjon eller annen intervensjon for å oppnå Hgb >9,0 g/dL er akseptabelt);
  • Total bilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrense (ULN)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
  • Hvis det er en historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), må pasientene ha effektiv antiretroviral terapi, og HIV-virusmengden må ikke kunne påvises innen 6 måneder etter påmelding til studien.
  • Hvis det er en historie med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må pasientene enten ha blitt behandlet eller er på suppressiv terapi (som indikert), og HBV-virusmengden må være uoppdagelig.
  • Hvis det er en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, må pasientene ha blitt behandlet, og HCV-virusmengden må ikke kunne påvises.
• Kvinner i fertil alder (definert som en kvinne som er ikke-menopausal eller kirurgisk sterilisert) må være villige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid, eller abstinenser ) i løpet av studiet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Kunne forstå og villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (lovlig autorisert representant tillatt).

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere kranial RT eller RT til hode og nakke hvor potensiell feltoverlapping kan eksistere
• Gliomatose, leptomeningeal eller metastatisk involvering.
• Høygradig gliom med kjent IDH-mutasjon. IDH-status kan bestemmes av enten immunhistokjemi (IDH1-R132H-mutasjon) eller sekvensering (inkludert andre uvanlige varianter av IDH1- og IDH2-mutasjoner) som evaluert rutinemessig for klinisk diagnose ved bruk av en CLIA-godkjent analyse.
• Kjent alvorlig overfølsomhet overfor tadalafil eller andre PDE5-hemmere, inkludert historie med hypotensjon, priapisme (smertefull ereksjon > 4 timers varighet), blindhet eller hørselstap under tidligere behandling med tadalafil eller andre PDE5-hemmere.
• Samtidig bruk av nitrat-, alfablokker-, guanylatcyklasestimulatorer (f.eks. riociguat) eller cytokrom P-450 3A4 (CYP3A4)-hemmere. CYP3A4-hemmere inkluderer ketokonazol, itrakonazol og ritonavir.

• Alvorlig, aktiv komorbiditet, definert som følger:

  • Ustabil angina, angina som krever behandling med nitrater, positiv hjertestresstest uten bevis på påfølgende effektiv hjerteintervensjon innen 90 dager etter planlagt tadalafil-administrasjon
  • Hjerteinfarkt, koronar bypass-operasjon eller perkutan koronar angioplastikk eller stent innen 90 dager etter planlagt tadalafil-administrasjon
  • New York Heart Association grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder
  • Alvorlig og utilstrekkelig kontrollert arytmi
  • Hypotensjon (170/100 mm Hg)
  • Venstre ventrikulære utstrømningshindringer, som aortastenose
  • Hjerneslag de siste 6 månedene
  • Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotika.
  • Leverinsuffisiens som resulterer i klinisk gulsott og/eller koagulasjonsdefekter; Vær imidlertid oppmerksom på at laboratorietester for koagulasjonsparametere ikke er nødvendig for å gå inn i denne protokollen.
  • Aktiv magesårsykdom.
  • Sluttstadium nyresykdom (dvs. i dialyse eller dialyse har blitt anbefalt).
• Ensidig blindhet, arvelig retinal lidelse, inkludert retinitis pigmentosa.
• Pasienter behandlet med andre terapeutiske kliniske protokoller innen 30 dager før registrering.
• Manglende evne til å gjennomgå kontrastforsterket MR (f.eks. på grunn av sikkerhetsmessige årsaker, som tilstedeværelse av en pacemaker eller alvorlig klaustrofobi).
• Gravid eller ammende. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 14 dager etter studiestart.
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner, inkludert alkohol- eller rusmisbruk som etter utrederens mening vil hindre administrasjon eller gjennomføring av protokollbehandling.