Sélinexor, pomalidomide et dexaméthasone avec ou sans carfilzomib pour le traitement des patients atteints de myélome multiple réfractaire en rechute, essai SCOPE

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans
• Diagnostic de RRMM avec maladie évolutive à l'entrée dans l'étude selon les critères uniformes de l'International Myeloma Working Group (IMWG)

• Maladie mesurable selon les critères de l'IMWG, telle que définie par au moins l'un des éléments suivants :

  • Protéine M sérique >= 0,5 g/dL
  • Protéine M urinaire >= 200 mg dans une collecte de 24 heures
  • Niveau de chaînes légères libres sériques> = 10 mg / dL à condition que le rapport des chaînes légères libres soit anormal
  • Plasmocytome mesurable (au moins une lésion d'un diamètre unique >= 2 cm à la tomographie par émission de positrons [TEP])
  • Cellules plasmatiques de la moelle osseuse >= 30 %
  • Les patients atteints de myélome à IgA chez qui l'électrophorèse des protéines sériques est jugée non fiable, en raison de la co-migration des protéines sériques normales avec la protéine para dans la région bêta, peuvent être considérés comme éligibles tant que le taux d'IgA sérique total est élevé au-dessus de la plage normale

• Traitement préalable :

  • Bras A : au moins l'un des éléments suivants doit être vrai : (1) les sujets doivent avoir été précédemment traités avec au moins 3 lignes de traitement antérieures, y compris un inhibiteur du protéasome et un médicament immunomodulateur (IMiD) (2) sujets réfractaires à le carfilzomib et/ou le pomalidomide peuvent s'inscrire dans le bras A en utilisant le régime quadruplé, SKPd, à condition que le triplet carfilzomib, pomalidomide et dexaméthasone (KPd) ne soit pas la ligne de traitement antérieure la plus récente et qu'ils aient déjà été traités avec au moins 3 lignes antérieures de thérapie, y compris un inhibiteur du protéasome et un IMiD. Le statut réfractaire au carfilzomib/pomalidomide est défini par les critères de l'IMWG : maladie qui ne répond pas (maladie stable [MS] ou maladie évolutive [MP]) pendant le traitement, ou qui progresse dans les 60 jours suivant le dernier traitement chez les patients qui ont obtenu une réponse minimale (MR ) ou mieux à un moment donné avant de progresser dans l'évolution de leur maladie.
  • Bras B : les sujets doivent avoir une maladie évolutive et avoir été exposés à jusqu'à 2 lignes de traitement antérieures, y compris un inhibiteur du protéasome et le lénalidomide
• Fournir un consentement éclairé écrit
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude) et capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres procédures de protocole
• Volonté de fournir des échantillons de tissus obligatoires pour la recherche corrélative
• Volonté d'utiliser un traitement à durée fixe (jusqu'à 18 cycles) pour le myélome multiple réfractaire en rechute
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capacité à remplir le(s) questionnaire(s) par eux-mêmes ou avec de l'aide
• Volonté de fournir des échantillons de sang obligatoires pour la recherche corrélative
• Clairance de la créatinine calculée (selon l'équation de Cockcroft-Gault) >= 15 mL/min (obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1500/uL (sans prise en charge du facteur de croissance pendant >= 7 jours (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Une numération plaquettaire non transfusée >= 100 000/uL (sans transfusion de plaquettes pendant >= 14 jours) pour SKPd et >= 100 000 (sans transfusion de plaquettes pendant >= 7 jours) pour SPd est autorisée. De plus, pour les bras A et B, une numération plaquettaire >= 75 000/uL est autorisée si la thrombocytopénie est considérée par l'investigateur comme étant secondaire à une infiltration sévère de la moelle osseuse (>= 50 %) par le myélome, comme déterminé
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL Remarque : Le dépistage de l'hémoglobine doit être indépendant de la transfusion de globules rouges pendant au moins 3 jours avant le dépistage
• Bilirubine totale =< 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN). Remarque : Patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3 fois la LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN

• Temps de prothrombine (TP)/rapport normalisé international (INR)/temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN

  • Remarque : Si le patient reçoit de la warfarine et que l'INR doit être compris entre 2 et 3
• Test de grossesse sérique négatif effectué =<7 jours avant l'inscription, pour les personnes en âge de procréer uniquement
• Volonté de suivre des mesures de contrôle des naissances strictes comme suggéré par l'étude : les sujets féminins en âge de procréer doivent être prêts à utiliser 2 méthodes de contrôle des naissances ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant 28 jours avant de commencer le pomalidomide, au cours de l'étude, pendant toute interruption de dose et pendant 30 jours après la dernière dose de pomalidomide et de carfilzomib. Les sujets féminins en âge de procréer sont ceux qui 1) ont eu leurs premières règles à un moment donné, 2) n'ont pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 3) n'ont pas été naturellement ménopausées (l'aménorrhée consécutive à un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet. Les sujets masculins doivent accepter de pratiquer l'abstinence ou d'utiliser une méthode de contraception de barrière efficace en commençant par la première dose de carfilzomib ou de pomalidomide jusqu'à 6 mois après la dernière dose de pomalidomide et de carfilzomib s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet. Les autres méthodes de contraception acceptables sont les préservatifs avec mousse contraceptive, les contraceptifs oraux, implantables ou injectables, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec gel spermicide ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou post-ménopausique. Tous les sujets doivent accepter de suivre les exigences locales en matière de conseil sur le pomalidomide, de test de grossesse et de contraception ; et être disposé et capable de se conformer aux exigences locales (par exemple, tests de grossesse périodiques, laboratoires de sécurité, etc.)
• Volonté de suivre les exigences du programme Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Capable d'avaler des gélules et capable de prendre et de tolérer des médicaments oraux de manière continue

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'infarctus du myocarde = < 6 mois avant la préinscription, ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant l'utilisation d'un traitement d'entretien continu pour les arythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital. Angor instable dans les 4 mois précédant la randomisation, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %, angor non contrôlé, intervalle QT corrigé (QTc) >= 470 msec, antécédents de maladie coronarienne sévère, arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, y compris fibrillation auriculaire chronique/flutter auriculaire, antécédents de torsades de pointe, maladie des sinus ou signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction de grade 3, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque
• Incapacité à récupérer des effets aigus et réversibles d'un traitement antérieur, quel que soit l'intervalle depuis le dernier traitement.

EXCEPTION : Neuropathie périphérique (sensorielle) de grade 1 qui est stable depuis au moins 1 mois depuis la fin du traitement précédent

• Maladie intercurrente non cardiaque non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques = < 14 jours avant l'inscription ; les patients avec une infection contrôlée ou sous antibiotiques prophylactiques sont autorisés dans l'étude
  • Maladie psychiatrique/situations sociales
  • Dyspnée au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou d'une autre maladie nécessitant une oxygénothérapie continue
  • Toute autre condition qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Patients connus pour être positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou recevant actuellement un traitement antirétroviral
• Recevant actuellement tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour la RRMM
• Radiothérapie, chimiothérapie ou immunothérapie non expérimentale ou toute autre thérapie anticancéreuse = < 14 jours ou cinq demi-vies, selon la plus courte avant l'enregistrement. Remarque : (un rayonnement localisé sur un seul site = < 7 jours avant l'enregistrement est autorisé)
• Participation à une étude anticancéreuse expérimentale = < 21 jours ou cinq demi-vies, selon la plus courte des deux avant l'enregistrement
• Chirurgie majeure =< 21 jours avant l'inscription
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Autre malignité active = < 5 ans avant l'enregistrement. EXCEPTIONS : Cancer de la peau non mélanique ou carcinome in situ du col de l'utérus ayant subi un traitement potentiellement curatif. REMARQUE : S'il y a des antécédents de malignité, ils ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique pour leur cancer
• Hypertension non contrôlée ou diabète non contrôlé =< 14 jours avant l'inscription
• Infection active connue par l'hépatite A, B ou C ; ou reconnu positif pour le virus de l'hépatite C (VHC), l'acide ribonucléique (ARN) ou l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) (antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB])
• Neuropathie significative (grades 3-4, ou grade 2 avec douleur) =< 14 jours avant l'enregistrement
• Antécédents connus d'allergie au Captisol (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib)
• Toute condition sous-jacente qui interférerait de manière significative avec l'absorption d'un médicament oral
• Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien, y compris l'hypersensibilité à toutes les options anticoagulantes et antiplaquettaires, les médicaments antiviraux ou l'intolérance à l'hydratation en raison d'une insuffisance pulmonaire ou cardiaque préexistante
• Sujets présentant un épanchement pleural nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse = < 14 jours avant l'enregistrement
• Patients ayant des problèmes de coagulation et des saignements actifs au cours du dernier mois (par exemple, ulcère peptique, épistaxis, saignement spontané)
• Sujets atteints de myélome non sécrétoire ou oligosécrétoire, de myélome multiple indolent (SMM), de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) ou de macroglobulinémie de Waldenström ou d'amylose à chaîne légère amyloïde (AL)
• Antécédents d'infections répétées, d'hyperviscosité ou de syndrome POEMS (dyscrasie plasmocytaire avec polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)

• A des antécédents connus d'immunosuppression ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive systémique = < 7 jours avant l'inscription. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec le responsable de l'étude

  • Remarque : Une courte cure de 40 mg de dexaméthasone (=< 4 jours) ou l'équivalent pour une utilisation d'urgence est autorisée après consultation préalable avec le responsable de l'étude. Dans ces cas, les valeurs de base de la protéine m du sérum et de l'urine doivent être obtenues avant le court traitement aux stéroïdes et répétées avant l'administration des médicaments à l'étude le cycle 1 jour 1
• Traitement par plasmaphérèse =< 28 jours avant l'enregistrement
• Hypersensibilité connue au thalidomide, au lénalidomide ou à la dexaméthasone
• Incapable ou refusant de subir une prophylaxie thromboembolique, y compris, selon les indications cliniques, de l'aspirine, du Coumadin (warfarine) ou de l'héparine de bas poids moléculaire
• Preuve de pneumonite active non infectieuse
• A reçu un vaccin vivant =< 30 jours avant l'inscription
• Pomalidomide et carfilzomib (pour le bras A) ou pomalidomide (pour le bras B) non disponibles commercialement pour le patient
• Exposition antérieure à Selinexor

• Personnes enceintes

  • Infirmiers
  • Personnes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate (s'applique aux participants masculins et féminins, comme indiqué)