Selinexor, Pomalidomid und Dexamethason mit oder ohne Carfilzomib zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem refraktärem multiplem Myelom, die SCOPE-Studie

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre
• Diagnose von RRMM mit fortschreitender Erkrankung bei Studieneintritt gemäß den einheitlichen Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).

• Messbare Krankheit nach IMWG-Kriterien, definiert durch mindestens eine der folgenden:

  • Serum-M-Protein >= 0,5 g/dL
  • M-Protein im Urin >= 200 mg in einer 24-Stunden-Sammlung
  • Spiegel der freien Leichtketten im Serum >= 10 mg/dL, vorausgesetzt, das Verhältnis der freien Leichtketten ist anormal
  • Messbares Plasmozytom (mindestens eine Läsion mit einem Einzeldurchmesser von >= 2 cm im Positronen-Emissions-Tomographie [PET]-Scan)
  • Plasmazellen des Knochenmarks >= 30 %
  • Patienten mit IgA-Myelom, bei denen die Serumproteinelektrophorese aufgrund der Co-Migration normaler Serumproteine ​​mit dem para-Protein in der Beta-Region als unzuverlässig erachtet wird, können als förderfähig angesehen werden, solange der Gesamtserum-IgA-Spiegel über dem Normalbereich liegt

• Vorbehandlung:

  • Arm A: Mindestens eine der folgenden Aussagen muss zutreffen: (1) Die Probanden müssen zuvor mit mindestens 3 vorherigen Therapielinien behandelt worden sein, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und eines immunmodulatorischen Medikaments (IMiD) (2) Probanden, die refraktär sind Carfilzomib und/oder Pomalidomid können in Arm A unter Verwendung des Quadrupel-Regimes, SKPd, aufgenommen werden, vorausgesetzt Carfilzomib, Pomalidomid und Dexamethason (KPd) Triplett ist nicht die neueste Linie der vorherigen Therapie und sie wurden zuvor mit mindestens 3 vorherigen Linien von behandelt Therapie, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und eines IMiD. Der Carfilzomib/Pomalidomid-Refraktärstatus wird durch die IMWG-Kriterien definiert: Krankheit, die während der Therapie nicht anspricht (stabile Krankheit [SD] oder fortschreitende Krankheit [PD]) oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie bei Patienten fortschreitet, die ein minimales Ansprechen erreicht haben (MR ) oder besser irgendwann vorher, bevor sie dann in ihrem Krankheitsverlauf fortschreiten.
  • Arm B: Die Probanden müssen eine progressive Erkrankung haben und bis zu 2 vorherigen Therapielinien ausgesetzt gewesen sein, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und Lenalidomid
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
• Bereitschaft, zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie) an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren, und Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollverfahren einzuhalten
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Gewebeproben für die korrelative Forschung
• Bereitschaft zur Anwendung einer Therapie mit fester Dauer (bis zu 18 Zyklen) für rezidivierendes refraktäres multiples Myelom
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Fähigkeit, Fragebögen selbst oder mit Unterstützung auszufüllen
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung
• Berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) >= 15 ml/min (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (ohne Wachstumsfaktorunterstützung für >= 7 Tage (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung)
• Untransfundierte Thrombozytenzahl >= 100.000/µL (ohne Thrombozytentransfusion für >= 14 Tage) für SKPd und >= 100.000 (ohne Thrombozytentransfusion für >= 7 Tage) für SPd ist zulässig. Zusätzlich ist für beide Arme A und B eine Thrombozytenzahl von >= 75.000/uL zulässig, wenn die Thrombozytopenie vom Prüfarzt als sekundär zu einer schweren Knochenmarkinfiltration (>= 50 %) durch ein Myelom, wie bestimmt, erachtet wird
• Hämoglobin >= 8,0 g/dL Hinweis: Das Hämoglobin-Screening sollte mindestens 3 Tage vor dem Screening unabhängig von der Transfusion roter Blutkörperchen durchgeführt werden
• Gesamtbilirubin = < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von < 3 x ULN haben müssen
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN

• Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN

  • Hinweis: Wenn der Patient Warfarin erhält, sollte die INR zwischen 2 und 3 liegen
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt =<7 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter
• Bereitschaft, strenge Empfängnisverhütungsmaßnahmen zu befolgen, wie in der Studie vorgeschlagen: Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder 28 Tage vor Beginn der Pomalidomid-Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten während der Studie, während jeder Dosisunterbrechung und bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Pomalidomid und Carfilzomib. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die 1) irgendwann ihre Menarche erreicht haben, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal waren (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potential nicht aus). mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation). Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist. Männliche Probanden müssen zustimmen, Abstinenz zu praktizieren oder eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis von Carfilzomib oder Pomalidomid bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Pomalidomid und Carfilzomib, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist. Andere akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung sind Kondome mit Verhütungsschaum, orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva, Verhütungspflaster, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder ein Sexualpartner, der chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal ist. Alle Probanden müssen zustimmen, die lokalen Anforderungen für Pomalidomid-Beratung, Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung zu befolgen; und bereit und in der Lage sein, die lokalen Anforderungen zu erfüllen (z. B. regelmäßige Schwangerschaftstests, Sicherheitslabore usw.)
• Bereitschaft, die Anforderungen des Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-Programms zu befolgen
• Kann Kapseln schlucken und kann kontinuierlich orale Medikamente einnehmen und vertragen

Ausschlusskriterien:

• Myokardinfarkt in der Vorgeschichte = < 6 Monate vor der Vorregistrierung oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien erfordert. Instabile Angina pectoris innerhalb von 4 Monaten vor der Randomisierung, New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, unkontrollierte Angina pectoris, korrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 470 ms, Vorgeschichte von schwere koronare Herzkrankheit, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien einschließlich unkontrolliertem chronischem Vorhofflimmern/Vorhofflattern, Torsade de Pointe in der Anamnese, Sick-Sinus-Syndrom oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des Erregungsleitungssystems 3. Grades, es sei denn, der Patient hat einen Herzschrittmacher
• Unfähigkeit, sich von akuten, reversiblen Wirkungen einer vorherigen Therapie zu erholen, unabhängig von der Zeitspanne seit der letzten Behandlung.

AUSNAHME: Periphere (sensorische) Neuropathie Grad 1, die seit mindestens 1 Monat seit Abschluss der vorherigen Behandlung stabil ist

• Unkontrollierte interkurrente nicht-kardiale Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion. Unkontrollierte Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert = < 14 Tage vor der Registrierung; Patienten mit kontrollierter Infektion oder mit prophylaktischen Antibiotika sind in der Studie zugelassen
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen
  • Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder einer anderen Erkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert
  • Alle anderen Bedingungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und/oder derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten
• derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, das als Behandlung für RRMM in Frage käme
• Nicht in der Erprobung befindliche Bestrahlung, Chemotherapie oder Immuntherapie oder jede andere Krebstherapie = < 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was vor der Registrierung kürzer ist. Hinweis: (lokalisierte Bestrahlung an einem einzelnen Standort = < 7 Tage vor der Registrierung ist erlaubt)
• Teilnahme an einer Krebsforschungsstudie =< 21 Tage oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was vor der Registrierung kürzer ist
• Größere Operation = < 21 Tage vor der Registrierung
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Andere aktive Malignität = < 5 Jahre vor Registrierung. AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde. HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung für ihren Krebs erhalten
• Unkontrollierter Bluthochdruck oder unkontrollierter Diabetes = < 14 Tage vor der Registrierung
• Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) (Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen)
• Signifikante Neuropathie (Grad 3-4 oder Grad 2 mit Schmerzen) = < 14 Tage vor der Registrierung
• Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen Captisol (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird)
• Jede zugrunde liegende Erkrankung, die die Aufnahme eines oralen Medikaments erheblich beeinträchtigen würde
• Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen, einschließlich Überempfindlichkeit gegen alle Antikoagulations- und Thrombozytenaggregationshemmer, antivirale Medikamente oder Flüssigkeitsintoleranz aufgrund einer vorbestehenden Lungen- oder Herzfunktionsstörung
• Patienten mit Pleuraergüssen, die eine Thorazentese erfordern, oder Aszites, die eine Parazentese erfordern = < 14 Tage vor der Registrierung
• Patienten mit Gerinnungsproblemen und aktiver Blutung im letzten Monat (z. B. Magengeschwür, Epistaxis, Spontanblutung)
• Patienten mit nicht-sekretorischem oder oligo-sekretorischem Myelom, schwelendem multiplem Myelom (SMM), monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) oder Waldenström-Makroglobulinämie oder Amyloid-Leichtketten-(AL)-Amyloidose
• Geschichte wiederholter Infektionen, Hyperviskosität oder POEMS-Syndrom (Plasmazelldyskrasie mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen)

• Hat eine bekannte Immunsuppression in der Vorgeschichte oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der systemischen immunsuppressiven Therapie = < 7 Tage vor der Registrierung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter genehmigt werden

  • Hinweis: Eine kurze Gabe von 40 mg Dexamethason (= < 4 Tage) oder Äquivalent für den Notfall ist nach vorheriger Rücksprache mit dem Studienleiter erlaubt. In diesen Fällen sollten die m-Protein-Ausgangswerte aus Serum und Urin vor der kurzen Steroidbehandlung erhalten und vor der Verabreichung der Studienmedikamente an Tag 1 des Zyklus 1 wiederholt werden
• Behandlung mit Plasmapherese = < 28 Tage vor der Registrierung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Thalidomid, Lenalidomid oder Dexamethason
• Unfähig oder nicht bereit, sich einer Thromboembolieprophylaxe zu unterziehen, einschließlich Aspirin, Coumadin (Warfarin) oder niedermolekularem Heparin, sofern klinisch indiziert
• Nachweis einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Erhalten eines Lebendimpfstoffs =< 30 Tage vor der Registrierung
• Pomalidomid und Carfilzomib (für Arm A) oder Pomalidomid (für Arm B) sind für den Patienten kommerziell nicht erhältlich
• Vorheriger Kontakt mit Selinexor

• Schwangere

  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Verhütung anzuwenden (gilt sowohl für männliche als auch für weibliche Teilnehmer wie geschrieben)