Selinexor, pomalidomida e dexametasona com ou sem carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário recidivante, estudo SCOPE

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos
• Diagnóstico de RRMM com doença progressiva na entrada do estudo de acordo com os critérios uniformes do International Myeloma Working Group (IMWG)

• Doença mensurável pelos critérios do IMWG, conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dL
  • Proteína M na urina >= 200 mg em uma coleta de 24 horas
  • Nível sérico de cadeia leve livre >= 10 mg/dL, desde que a proporção de cadeia leve livre seja anormal
  • Plasmocitoma mensurável (pelo menos uma lesão com diâmetro único >= 2 cm na tomografia por emissão de pósitrons [PET])
  • Células plasmáticas da medula óssea >= 30%
  • Pacientes com mieloma IgA nos quais a eletroforese de proteínas séricas é considerada não confiável, devido à commigração de proteínas séricas normais com a proteína para na região beta, podem ser considerados elegíveis, desde que o nível sérico total de IgA esteja elevado acima da faixa normal

• Tratamento prévio:

  • Braço A: Pelo menos um dos seguintes deve ser verdadeiro: (1) Os indivíduos devem ter sido previamente tratados com pelo menos 3 linhas anteriores de terapia, incluindo um inibidor de proteassoma e uma droga imunomoduladora (IMiD) (2) Os indivíduos que são refratários a carfilzomibe e/ou pomalidomida podem se inscrever no braço A usando o regime quádruplo, SKPd, desde que carfilzomibe, pomalidomida e dexametasona (KPd) trigêmeo não seja a linha mais recente de terapia anterior e que tenham sido tratados anteriormente com pelo menos 3 linhas anteriores de terapia, incluindo um inibidor de proteassoma e um IMiD. O status refratário de carfilzomibe/pomalidomida é definido pelos critérios do IMWG: doença não responsiva (doença estável [SD] ou doença progressiva [DP]) durante a terapia ou progride dentro de 60 dias após a última terapia em pacientes que atingiram resposta mínima (MR ) ou melhor em algum momento antes de progredir no curso da doença.
  • Braço B: Os indivíduos devem ter doença progressiva e foram expostos a até 2 linhas anteriores de terapia, incluindo um inibidor de proteassoma e lenalidomida
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo) e capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros procedimentos do protocolo
• Disposição para fornecer amostras de tecido obrigatórias para pesquisa correlativa
• Disposição para usar terapia de duração fixa (até 18 ciclos) para mieloma múltiplo refratário recidivante
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capacidade de preencher o(s) questionário(s) sozinho(s) ou com assistência
• Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias para pesquisa correlativa
• Depuração de creatinina calculada (usando a equação de Cockcroft-Gault) >= 15 mL/min (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (sem suporte de fator de crescimento por >= 7 dias (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas não transfundidas >= 100.000/uL (sem transfusão de plaquetas por >= 14 dias) para SKPd e >= 100.000 (sem transfusão de plaquetas por >= 7 dias) para SPd é permitida. Além disso, para ambos os braços A e B, a contagem de plaquetas >= 75.000/uL é permitida se a trombocitopenia for considerada pelo investigador como secundária à infiltração grave da medula óssea (>= 50%) por mieloma conforme determinado
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL Nota: A triagem de hemoglobina deve ser independente da transfusão de glóbulos vermelhos por pelo menos 3 dias antes da triagem
• Bilirrubina total =< 2,0 x limite superior da normalidade (LSN). Nota: Pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3 vezes o LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN

• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN

  • Nota: Se o paciente estiver recebendo varfarina e o INR deve estar entre 2-3
• Teste de gravidez de soro negativo feito = <7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar
• Vontade de seguir medidas rigorosas de controle de natalidade, conforme sugerido pelo estudo: mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual por 28 dias antes de iniciar a pomalidomida, durante o curso de o estudo, durante quaisquer interrupções de dose, e até 30 dias após a última dose de pomalidomida e carfilzomibe. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar são aqueles que 1) atingiram a menarca em algum momento, 2) não foram submetidos a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não foram naturalmente pós-menopáusicos (a amenorreia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em praticar abstinência ou usar um método contraceptivo de barreira eficaz, começando com a primeira dose de carfilzomibe ou pomalidomida até 6 meses após a última dose de pomalidomida e carfilzomibe, se sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente. Outros métodos aceitáveis ​​de contracepção são preservativos com espuma anticoncepcional, anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis, adesivo anticoncepcional, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou parceiro sexual esterilizado cirurgicamente ou na pós-menopausa. Todos os indivíduos devem concordar em seguir os requisitos locais para aconselhamento sobre pomalidomida, teste de gravidez e controle de natalidade; e estar disposto e capaz de cumprir os requisitos locais (por exemplo, testes periódicos de gravidez, laboratórios de segurança, etc.)
• Vontade de seguir os requisitos do programa Pomalyst de avaliação e estratégia de mitigação de riscos (REMS)
• Capaz de engolir cápsulas e capaz de tomar e tolerar medicamentos orais de forma contínua

Critério de exclusão:

• História de infarto do miocárdio = < 6 meses antes do pré-registro, ou insuficiência cardíaca congestiva requerendo uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida. Angina instável nos 4 meses anteriores à randomização, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%, angina não controlada, intervalo QT (QTc) corrigido >= 470 ms, histórico de doença arterial coronariana grave, arritmias ventriculares graves descontroladas, incluindo fibrilação atrial/flutter atrial crônica descontrolada, história de torsades de pointe, síndrome do nódulo sinusal ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução de grau 3, a menos que o indivíduo tenha um marca-passo
• Falha na recuperação de efeitos reversíveis agudos da terapia anterior, independentemente do intervalo desde o último tratamento.

EXCEÇÃO: Neuropatia periférica (sensorial) de grau 1 estável por pelo menos 1 mês desde a conclusão do tratamento anterior

• Doença não cardíaca intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa. Infecção não controlada necessitando de antibiótico parenteral, antiviral ou antifúngico =< 14 dias antes do registro; pacientes com infecção controlada ou em uso de antibióticos profiláticos são permitidos no estudo
  • Doença psiquiátrica/situações sociais
  • Dispneia em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença que requeira oxigenoterapia contínua
  • Quaisquer outras condições que limitem a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou atualmente recebendo terapia antirretroviral
• Atualmente recebendo qualquer outro agente experimental que seria considerado como um tratamento para RRMM
• Radiação não experimental, quimioterapia ou imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena = < 14 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor antes do registro. Nota: (radiação localizada para um único local =< 7 dias antes do registro é permitida)
• Participação em um estudo anticâncer investigacional = < 21 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor antes do registro
• Cirurgia de grande porte =< 21 dias antes do registro
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Outra malignidade ativa = < 5 anos antes do registro. EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero submetido a terapia potencialmente curativa. NOTA: Se houver histórico de malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico para o câncer
• Hipertensão não controlada ou diabetes não controlada =< 14 dias antes do registro
• Infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C; ou sabidamente positivo para o vírus da hepatite C (HCV), ácido ribonucléico (RNA) ou antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) (antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBV])
• Neuropatia significativa (graus 3-4 ou grau 2 com dor) = < 14 dias antes do registro
• História conhecida de alergia ao Captisol (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe)
• Qualquer condição subjacente que interfira significativamente na absorção de um medicamento oral
• Contraindicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a todas as opções de anticoagulação e antiplaquetários, medicamentos antivirais ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente
• Indivíduos com derrames pleurais que requerem toracocentese ou ascite que requerem paracentese =< 14 dias antes do registro
• Pacientes com problemas de coagulação e sangramento ativo no último mês (por exemplo, úlcera péptica, epistaxe, sangramento espontâneo)
• Indivíduos com mieloma não secretor ou oligosecretor, mieloma múltiplo latente (SMM), gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) ou macroglobulinemia de Waldenström ou amiloidose de cadeia leve amilóide (AL)
• História de infecções repetidas, hiperviscosidade ou síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)

• Tem um histórico conhecido de imunossupressão ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora sistêmica = < 7 dias antes do registro. O uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta com o presidente do estudo

  • Nota: Um curso curto de 40 mg de dexametasona (=< 4 dias) ou equivalente para uso emergencial é permitido após consulta prévia com o coordenador do estudo. Nesses casos, os valores basais da proteína m do soro e da urina devem ser obtidos antes do curso curto de esteroides e repetidos antes da administração dos medicamentos do estudo no ciclo 1 dia 1
• Tratamento com plasmaférese =< 28 dias antes do registro
• Hipersensibilidade conhecida à talidomida, lenalidomida ou dexametasona
• Incapaz ou relutante em submeter-se a profilaxia tromboembólica incluindo, conforme clinicamente indicado, aspirina, Coumadin (varfarina) ou heparina de baixo peso molecular
• Evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Recebeu uma vacina viva =< 30 dias antes do registro
• Pomalidomida e carfilzomibe (para o braço A) ou pomalidomida (para o braço B) comercialmente indisponíveis para o paciente
• Exposição prévia ao Selinexor

• pessoas grávidas

  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados (aplica-se a participantes do sexo masculino e feminino, conforme escrito)