Selinexor, pomalidomida y dexametasona con o sin carfilzomib para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple refractario en recaída, el ensayo SCOPE

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años
• Diagnóstico de RRMM con enfermedad progresiva al ingreso al estudio según los criterios uniformes del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG)

• Enfermedad medible según los criterios del IMWG definida por al menos uno de los siguientes:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dL
  • Proteína M en orina >= 200 mg en una recolección de 24 horas
  • Nivel de cadenas ligeras libres en suero >= 10 mg/dL siempre que la proporción de cadenas ligeras libres sea anormal
  • Plasmocitoma medible (al menos una lesión que tiene un diámetro único de >= 2 cm en la tomografía por emisión de positrones [PET])
  • Células plasmáticas de médula ósea >= 30%
  • Los pacientes con mieloma IgA en los que la electroforesis de proteínas séricas se considera poco fiable, debido a la comigración de proteínas séricas normales con la proteína para en la región beta, pueden ser considerados elegibles siempre que el nivel sérico total de IgA esté elevado por encima del rango normal.

• Tratamiento previo:

  • Grupo A: Al menos uno de los siguientes debe ser cierto: (1) Los sujetos deben haber sido tratados previamente con al menos 3 líneas de terapia anteriores, incluido un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador (IMiD) (2) Sujetos que son refractarios a carfilzomib y/o pomalidomida pueden inscribirse en el Grupo A usando el régimen cuádruple, SKPd, siempre que el triplete de carfilzomib, pomalidomida y dexametasona (KPd) no sea la línea más reciente de terapia anterior y que hayan sido tratados previamente con al menos 3 líneas anteriores de terapia, incluyendo un inhibidor del proteasoma y un IMiD. El estado refractario a carfilzomib/pomalidomida se define según los criterios del IMWG: enfermedad que no responde (enfermedad estable [SD] o enfermedad progresiva [PD]) durante el tratamiento, o progresa dentro de los 60 días posteriores al último tratamiento en pacientes que han logrado una respuesta mínima (MR ) o mejor en algún momento antes de progresar en el curso de su enfermedad.
  • Brazo B: los sujetos deben tener una enfermedad progresiva y haber estado expuestos a hasta 2 líneas de terapia previas, incluido un inhibidor del proteasoma y lenalidomida
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio) y capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros procedimientos del protocolo
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa
• Voluntad de usar una terapia de duración fija (hasta 18 ciclos) para el mieloma múltiple refractario en recaída
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para la investigación correlativa
• Aclaramiento de creatinina calculado (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) >= 15 ml/min (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (sin soporte de factor de crecimiento durante >= 7 días (obtenido = < 14 días antes del registro)
• Se permite un recuento de plaquetas no transfundido >= 100 000/uL (sin transfusión de plaquetas durante >= 14 días) para SKPd y >= 100 000 (sin transfusión de plaquetas durante >= 7 días) para SPd. Además, para los brazos A y B, se permite un recuento de plaquetas de >= 75 000/uL si el investigador considera que la trombocitopenia es secundaria a una infiltración grave de la médula ósea (>= 50 %) por mieloma, según lo determinado.
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl Nota: la hemoglobina de detección debe ser independiente de la transfusión de glóbulos rojos durante al menos 3 días antes de la detección
• Bilirrubina total =< 2,0 x límite superior normal (LSN). Nota: Pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total < 3 veces el ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN

• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,5 x LSN

  • Nota: si el paciente está recibiendo warfarina y el INR debe estar entre 2 y 3
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = <7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil
• Voluntad de seguir medidas estrictas de control de la natalidad como lo sugiere el estudio: Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante 28 días antes de comenzar con pomalidomida, durante el curso de el estudio, durante cualquier interrupción de la dosis y hasta 30 días después de la última dosis de pomalidomida y carfilzomib. Las mujeres en edad fértil son aquellas que 1) han alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o 3) no han sido posmenopáusicas naturales (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores). Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto. Los sujetos masculinos deben aceptar practicar la abstinencia o utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz a partir de la primera dosis de carfilzomib o pomalidomida hasta 6 meses después de la última dosis de pomalidomida y carfilzomib si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto. Otros métodos anticonceptivos aceptables son los condones con espuma anticonceptiva, los anticonceptivos orales, implantables o inyectables, el parche anticonceptivo, el dispositivo intrauterino, el diafragma con gel espermicida o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica. Todos los sujetos deben aceptar seguir los requisitos locales para el asesoramiento sobre pomalidomida, las pruebas de embarazo y el control de la natalidad; y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos locales (por ejemplo, pruebas periódicas de embarazo, laboratorios de seguridad, etc.)
• Voluntad de seguir los requisitos del programa Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Capaz de tragar cápsulas y capaz de tomar y tolerar medicamentos orales de forma continua

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses antes de la preinscripción, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales. Angina inestable dentro de los 4 meses anteriores a la aleatorización, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 %, angina no controlada, intervalo QT corregido (QTc) >= 470 mseg, antecedentes de enfermedad arterial coronaria grave, arritmias ventriculares graves no controladas que incluyen fibrilación auricular/aleteo auricular crónicos no controlados, antecedentes de torsades de pointe, síndrome del seno enfermo o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción de grado 3, a menos que el sujeto tenga un marcapasos
• Fracaso en la recuperación de los efectos reversibles agudos de la terapia anterior, independientemente del intervalo desde el último tratamiento.

EXCEPCIÓN: neuropatía periférica (sensorial) de grado 1 que se ha mantenido estable durante al menos 1 mes desde la finalización del tratamiento anterior

• Enfermedad no cardíaca intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa. Infección no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos = < 14 días antes del registro; los pacientes con infección controlada o con antibióticos profilácticos están permitidos en el estudio
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales
  • Disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad que requiere oxigenoterapia continua
  • Cualquier otra condición que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o que actualmente reciben terapia antirretroviral
• Actualmente recibe cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para RRMM
• Radiación, quimioterapia o inmunoterapia no experimentales o cualquier otra terapia contra el cáncer = < 14 días o cinco vidas medias, lo que sea más corto antes del registro. Nota: (se permite la radiación localizada en un solo sitio = < 7 días antes del registro)
• Participación en un estudio de investigación contra el cáncer = < 21 días o cinco vidas medias antes del registro, lo que sea más corto
• Cirugía mayor =< 21 días antes de la inscripción
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Otra malignidad activa = < 5 años antes del registro. EXCEPCIONES: Cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino que se haya sometido a una terapia potencialmente curativa. NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer.
• Hipertensión no controlada o diabetes no controlada = < 14 días antes del registro
• Infección conocida por hepatitis A, B o C activa; o se sabe que es positivo para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) o el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB])
• Neuropatía significativa (grados 3-4 o grado 2 con dolor) = < 14 días antes del registro
• Antecedentes conocidos de alergia a Captisol (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
• Cualquier condición subyacente que interfiera significativamente con la absorción de un medicamento oral
• Contraindicación a cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a todas las opciones de anticoagulación y antiplaquetarios, medicamentos antivirales o intolerancia a la hidratación debido a una insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente.
• Sujetos con derrames pleurales que requieren toracocentesis o ascitis que requieren paracentesis =< 14 días antes del registro
• Pacientes con problemas de coagulación y sangrado activo en el último mes (por ejemplo, úlcera péptica, epistaxis, sangrado espontáneo)
• Sujetos con mieloma no secretor u oligosecretor, mieloma múltiple latente (SMM), gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) o macroglobulinemia de Waldenström o amiloidosis de cadena ligera amiloide (AL)
• Antecedentes de infecciones repetidas, hiperviscosidad o síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)

• Tiene un historial conocido de inmunosupresión o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora sistémica = < 7 días antes del registro. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el presidente del estudio.

  • Nota: Se permite un ciclo corto de 40 mg de dexametasona (=< 4 días) o equivalente para uso de emergencia previa consulta con el presidente del estudio. En estos casos, los valores basales de proteína m del suero y la orina deben obtenerse antes del ciclo corto de esteroides y repetirse antes de la administración de los fármacos del estudio en el día 1 del ciclo 1.
• Tratamiento con plasmaféresis =< 28 días antes del registro
• Hipersensibilidad conocida a la talidomida, lenalidomida o dexametasona
• No puede o no quiere someterse a profilaxis tromboembólica, incluida, según esté clínicamente indicado, aspirina, Coumadin (warfarina) o heparina de bajo peso molecular
• Evidencia de neumonitis no infecciosa activa
• Recibió una vacuna viva = < 30 días antes del registro
• Pomalidomida y carfilzomib (para el brazo A) o pomalidomida (para el brazo B) no disponibles comercialmente para el paciente
• Exposición previa a Selinexor

• Personas embarazadas

  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados (se aplica tanto a participantes masculinos como femeninos tal como está escrito)