Selinexor、泊马度胺和地塞米松联合或不联合 Carfilzomib 用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者，SCOPE 试验

纳入标准：

• 年龄 >= 18 岁
• 根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 统一标准，在研究开始时诊断 RRMM 伴进行性疾病

• 由 IMWG 标准定义的可测量疾病，至少符合以下一项：

  • 血清 M 蛋白 >= 0.5 g/dL
  • 24 小时收集的尿液 M 蛋白 >= 200 mg
  • 如果游离轻链比率异常，血清游离轻链水平 >= 10 mg/dL
  • 可测量的浆细胞瘤（正电子发射断层扫描 [PET] 扫描中至少有一个单个直径 >= 2 cm 的病灶）
  • 骨髓浆细胞 >= 30%
  • 血清蛋白电泳被认为不可靠的 IgA 骨髓瘤患者，由于正常血清蛋白与 β 区对位蛋白的共同迁移，只要总血清 IgA 水平高于正常范围，就可能被认为符合条件

• 前期治疗：

  • A 组：以下至少一项必须为真：(1) 受试者之前必须接受过至少 3 种先前的治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物 (IMiD) (2) 受试者对卡非佐米和/或泊马度胺可以使用四联方案 SKPd 入组 A 组，前提是卡非佐米、泊马度胺和地塞米松 (KPd) 三联方案不是既往治疗的最新线，并且他们之前曾接受过至少 3 线既往治疗疗法，包括蛋白酶体抑制剂和 IMiD。 卡非佐米/泊马度胺难治性状态由 IMWG 标准定义：疾病在治疗期间无反应（疾病稳定 [SD] 或疾病进展 [PD]），或在上次治疗后 60 天内疾病进展且取得最小反应（MR ) 或在之前的某个时候更好，然后在他们的病程中取得进展。
  • B 组：受试者必须患有进行性疾病并且接受过最多 2 种既往治疗，包括蛋白酶体抑制剂和来那度胺
• 提供书面知情同意书
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）并能够遵守研究访问时间表和其他协议程序
• 愿意为相关研究提供强制性组织标本
• 愿意使用固定疗程（最多 18 个周期）治疗复发难治性多发性骨髓瘤
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1 或 2
• 能够自己或在协助下完成问卷
• 愿意为相关研究提供强制性血液标本
• 计算的肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 方程）>= 15 mL/min（在注册前 =< 14 天获得）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL（无生长因子支持 >= 7 天（注册前 =< 14 天获得）
• 对于 SKPd，未输注的血小板计数 >= 100,000/uL（未输注血小板 >= 14 天），对于 SPd，允许未输注的血小板计数 >= 100,000（未输注血小板 >= 7 天）。 此外，对于 A 组和 B 组，如果研究者认为血小板减少症继发于确定的骨髓瘤严重骨髓浸润 (>= 50%)，则允许 >= 75,000/uL 的血小板计数
• 血红蛋白 >= 8.0 g/dL 注意：筛查血红蛋白应独立于筛查前至少 3 天的红细胞输注
• 总胆红素 =< 2.0 x 正常上限 (ULN)。 注意：吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须 < ULN 的 3 倍
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN

• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR)/活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN

  • 注意：如果患者正在接受华法林治疗，INR 应在 2-3
• 阴性血清妊娠试验在注册前完成 =<7 天，仅适用于有生育能力的人
• 愿意按照研究建议采取严格的节育措施：有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在开始泊马度胺前 28 天停止异性恋活动，期间研究，在任何剂量中断期间，以及最后一次泊马度胺和卡非佐米给药后 30 天。 具有生育潜力的女性受试者是那些 1) 在某个时间点达到月经初潮，2) 没有进行子宫切除术或双侧卵巢切除术或 3) 没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育潜力）至少至少连续 24 个月（即，在之前的连续 24 个月中的任何时间都有月经）。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。 如果男性受试者与育龄女性性活跃，则男性受试者必须同意从卡非佐米或泊马度胺的第一剂开始到最后一次泊马度胺和卡非佐米给药后 6 个月实行禁欲或使用有效的屏障避孕方法。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。 其他可接受的避孕方法包括带避孕泡沫的避孕套、口服、植入或注射避孕药、避孕贴片、宫内节育器、带杀精剂凝胶的隔膜，或手术绝育或绝经后的性伴侣。 所有受试者必须同意遵守当地对泊马度胺咨询、妊娠试验和节育的要求；愿意并能够遵守当地要求（例如，定期验孕、安全实验室等）
• 愿意遵守 Pomalyst 风险评估和缓解策略 (REMS) 计划的要求
• 能够吞服胶囊，能够连续服用和耐受口服药物

排除标准：

• 心肌梗死病史 =< 预注册前 6 个月，或充血性心力衰竭需要对危及生命的室性心律失常进行持续维持治疗。 随机分组前 4 个月内出现不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、左心室射血分数 (LVEF) < 40%、不受控制的心绞痛、校正后的 QT (QTc) 间期 >= 470 毫秒、严重冠状动脉疾病、严重不受控制的室性心律失常，包括不受控制的慢性心房颤动/心房扑动、尖端扭转型室性心动过速病史、病态窦房结综合征或急性缺血或 3 级传导系统异常的心电图证据，除非受试者装有起搏器
• 无论距上次治疗的时间间隔如何，都未能从先前治疗的急性、可逆影响中恢复。

例外：1 级周围（感觉）神经病变自完成先前治疗后至少稳定 1 个月

• 不受控制的并发非心脏疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染。 需要肠外抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制的感染 =< 注册前 14 天；研究允许感染受控或预防性使用抗生素的患者
  • 精神疾病/社会状况
  • 由于晚期恶性肿瘤或其他需要持续氧气治疗的疾病的并发症而导致静息时呼吸困难
  • 限制遵守研究要求的任何其他条件
• 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性和/或目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者
• 目前正在接受任何其他被视为治疗 RRMM 的研究药物
• 非研究性放疗、化疗或免疫疗法或任何其他抗癌疗法 =< 14 天或五个半衰期，以注册前较短者为准。 注意：（允许在注册前 7 天对单个站点进行局部辐射 =< 7 天）
• 参与抗癌研究 =< 注册前 21 天或五个半衰期，以较短者为准
• 大手术 =< 注册前 21 天
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估
• 其他活动性恶性肿瘤 =< 注册前 5 年。 例外情况：非黑素性皮肤癌或宫颈原位癌已接受潜在的治愈性治疗。 注意：如果有既往恶性肿瘤病史，他们不得接受其他针对癌症的特定治疗
• 未控制的高血压或未控制的糖尿病 =< 注册前 14 天
• 已知的活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染；或已知丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 或乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)（乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原）呈阳性
• 显着神经病变（3-4 级，或 2 级疼痛）=< 登记前 14 天
• 已知对 Captisol（一种用于溶解卡非佐米的环糊精衍生物）过敏史
• 任何会严重影响口服药物吸收的潜在疾病
• 对任何所需的伴随药物或支持治疗的禁忌症，包括对所有抗凝和抗血小板选择、抗病毒药物过敏，或由于先前存在的肺或心脏损伤而不能耐受水合作用
• 胸腔积液需要胸腔穿刺术或腹水需要穿刺术的受试者 =< 注册前 14 天
• 最近一个月有凝血问题和活动性出血的患者（例如，消化性溃疡、鼻出血、自发性出血）
• 患有非分泌性或寡分泌性骨髓瘤、冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或淀粉样蛋白轻链 (AL) 淀粉样变性的受试者
• 反复感染、高粘血症或 POEMS 综合征（浆细胞恶液质伴多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤改变）的病史

• 具有已知的免疫抑制病史或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的全身免疫抑制治疗 =< 注册前 7 天。 在与研究主席协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇

  • 注意：在事先与研究主席协商后，允许短期使用 40 mg 地塞米松（=< 4 天）或等效物以供紧急使用。 在这些情况下，应在短期类固醇疗程之前获取血清和尿液中的基线 m 蛋白值，并在第 1 周期第 1 天的研究药物给药前重复测量
• 血浆置换治疗 =< 注册前 28 天
• 已知对沙利度胺、来那度胺或地塞米松过敏
• 无法或不愿接受血栓栓塞预防，包括临床指示的阿司匹林、香豆素（华法林）或低分子肝素
• 活动性非感染性肺炎的证据
• 接种活疫苗 =< 注册前 30 天
• 泊马度胺和卡非佐米（用于 A 组）或泊马度胺（用于 B 组）在市场上对患者不可用
• 之前接触过 Selinexor

• 孕妇

  • 护理人员
  • 不愿采取充分避孕措施的有生育能力的人（适用于所写的男性和女性参与者）