Selinexor, pomalidomid og dexamethason med eller uden carfilzomib til behandling af patienter med recidiverende refraktært myelomatose, SCOPE-forsøget

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år
• Diagnose af RRMM med progressiv sygdom ved studiestart i henhold til International Myeloma Working Group (IMWG) ensartede kriterier

• Målbar sygdom ved IMWG-kriterier som defineret af mindst én af følgende:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg i en 24-timers opsamling
  • Serumniveau af fri let kæde >= 10 mg/dL, forudsat at forholdet mellem fri let kæde er unormalt
  • Målbart plasmacytom (mindst én læsion, der har en enkelt diameter på >= 2 cm på positronemissionstomografi [PET]-scanning)
  • Knoglemarvsplasmaceller >= 30 %
  • Patienter med IgA-myelom, hvor serumproteinelektroforese anses for upålidelig, på grund af samtidig migration af normale serumproteiner med para-proteinet i beta-regionen, kan betragtes som kvalificerede, så længe det totale serum-IgA-niveau er forhøjet over normalområdet

• Forudgående behandling:

  • Arm A: Mindst et af følgende skal være sandt: (1) Forsøgspersoner skal tidligere have været behandlet med mindst 3 tidligere behandlingslinjer, inklusive en proteasomhæmmer og et immunmodulerende lægemiddel (IMiD) (2) Forsøgspersoner, der er refraktære over for carfilzomib og/eller pomalidomid kan optages i arm A ved at bruge quadruplet-regimet, SKPd, forudsat at carfilzomib, pomalidomid og dexamethason (KPd) triplet ikke er den seneste linje af tidligere behandling, og at de tidligere er blevet behandlet med mindst 3 tidligere linjer af terapi, herunder en proteasomhæmmer og en IMiD. Carfilzomib/Pomalidomid refraktær status er defineret af IMWG-kriterierne: sygdom, der ikke reagerer (stabil sygdom [SD] eller progressiv sygdom [PD]) under behandling, eller skrider frem inden for 60 dage efter sidste behandling hos patienter, der har opnået minimal respons (MR ) eller bedre på et tidspunkt tidligere, før de udvikler sig i deres sygdomsforløb.
  • Arm B: Forsøgspersoner skal have progressiv sygdom og været udsat for op til 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive en proteasomhæmmer og lenalidomid
• Giv skriftligt informeret samtykke
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen) og evne til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolprocedurer
• Vilje til at levere obligatoriske vævsprøver til korrelativ forskning
• Vilje til at bruge behandling med fast varighed (op til 18 cyklusser) for recidiverende refraktær myelomatose
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Evne til at udfylde spørgeskema(r) selv eller med assistance
• Vilje til at levere obligatoriske blodprøver til korrelativ forskning
• Beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning) >= 15 ml/min (opnået =< 14 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (uden vækstfaktorstøtte i >= 7 dage (opnået =< 14 dage før registrering)
• Ikke-transfunderet Trombocyttal >= 100.000/uL (uden blodpladetransfusion i >= 14 dage) for SKPd og >= 100.000 (uden blodpladetransfusion i >= 7 dage) for SPd er tilladt. Derudover er trombocyttal på >= 75.000/uL tilladt for både arm A og B, hvis trombocytopeni af investigator anses for at være sekundær til alvorlig knoglemarvsinfiltration (>= 50 %) af myelom som bestemt
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL Bemærk: Screeningshæmoglobin bør være uafhængig af røde blodlegemer i mindst 3 dage før screening
• Total bilirubin =< 2,0 x øvre normalgrænse (ULN). Bemærk: Patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på < 3 gange ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN

• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Bemærk: Hvis patienten får warfarin, og INR bør være inden for 2-3
• Negativ serumgraviditetstest udført =<7 dage før registrering, kun for personer i den fødedygtige alder
• Villighed til at følge strenge præventionsforanstaltninger som foreslået af undersøgelsen: Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i 28 dage før start af pomalidomid i løbet af undersøgelsen, under enhver dosisafbrydelse og gennem 30 dage efter sidste dosis af pomalidomid og carfilzomib. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder er dem, der 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 3) ikke har været naturligt postmenopausale (amenoré efter cancerbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i kl. mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at praktisere afholdenhed eller bruge en effektiv barrierepræventionsmetode, der starter med den første dosis carfilzomib eller pomalidomid til 6 måneder efter sidste dosis pomalidomid og carfilzomib, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen. Andre acceptable præventionsmetoder er kondomer med præventionsskum, orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler, præventionsplaster, intrauterin enhed, mellemgulv med sæddræbende gel eller en seksuel partner, der er kirurgisk steriliseret eller postmenopausal. Alle forsøgspersoner skal acceptere at følge de lokale krav til pomalidomidrådgivning, graviditetstestning og prævention; og være villig og i stand til at overholde de lokale krav (f.eks. periodiske graviditetstests, sikkerhedslaboratorier osv.)
• Vilje til at følge kravene i Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-programmet
• I stand til at sluge kapsler og i stand til at tage og tolerere oral medicin på kontinuerlig basis

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med myokardieinfarkt =< 6 måneder før præregistrering eller kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier. Ustabil angina inden for 4 måneder før randomisering, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, ukontrolleret angina, korrigeret QT (QTc) interval >= 470 msek. alvorlig koronararteriesygdom, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier inklusive ukontrolleret kronisk atrieflimren/atrieflimren, historie med torsades de pointe, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller grad 3 abnormiteter i ledningssystem, medmindre patienten har en pacemaker
• Undladelse af at komme sig efter akutte, reversible virkninger af tidligere behandling uanset interval siden sidste behandling.

UNDTAGELSE: Grad 1 perifer (sensorisk) neuropati, der har været stabil i mindst 1 måned siden afslutning af tidligere behandling

• Ukontrolleret interkurrent ikke-kardiel sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion. Ukontrolleret infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale eller antifungale midler =< 14 dage før registrering; patienter med kontrolleret infektion eller på profylaktisk antibiotika er tilladt i undersøgelsen
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer
  • Dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller anden sygdom, der kræver kontinuerlig iltbehandling
  • Eventuelle andre forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV) og/eller i øjeblikket modtager antiretroviral behandling
• Modtager i øjeblikket ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for RRMM
• Ikke-undersøgelsesstråling, kemoterapi eller immunterapi eller enhver anden anticancerterapi =< 14 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest før registrering. Bemærk: (lokaliseret stråling til et enkelt sted =< 7 dage før registrering er tilladt)
• Deltagelse i en undersøgelse mod kræft =< 21 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere før registrering
• Større operation =< 21 dage før registrering
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Anden aktiv malignitet =< 5 år før registrering. UNDTAGELSER: Ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen, der har gennemgået potentielt helbredende behandling. BEMÆRK: Hvis der er en historie med tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling for deres kræftsygdom
• Ukontrolleret hypertension eller ukontrolleret diabetes =< 14 dage før registrering
• Kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion; eller kendt for at være positiv for hepatitis C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) eller hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) (hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen)
• Signifikant neuropati (grad 3-4 eller grad 2 med smerter) =< 14 dage før registrering
• Kendt historie med allergi over for Captisol (et cyclodextrinderivat, der bruges til at solubilisere carfilzomib)
• Enhver underliggende tilstand, der væsentligt ville forstyrre absorptionen af ​​en oral medicin
• Kontraindikation til enhver af de påkrævede samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger, inklusive overfølsomhed over for alle antikoagulations- og trombocythæmmende muligheder, antivirale lægemidler eller intolerance over for hydrering på grund af allerede eksisterende lunge- eller hjerteinsufficiens
• Personer med pleural effusion, der kræver thoracentese eller ascites, der kræver paracentese =< 14 dage før registrering
• Patienter med koagulationsproblemer og aktiv blødning inden for den sidste måned (f.eks. mavesår, epistaxis, spontan blødning)
• Personer med ikke-sekretorisk eller oligo-sekretorisk myelom, ulmende myelomatose (SMM), monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS) eller Waldenströms makroglobulinæmi eller amyloid let-kæde (AL) amyloidose
• Anamnese med gentagne infektioner, hyperviskositet eller POEMS-syndrom (plasmacelledyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)

• Har en kendt historie med immunsuppression eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for systemisk immunsuppressiv terapi =< 7 dage før registrering. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med studielederen

  • Bemærk: En kort kur på 40 mg dexamethason (=< 4 dage) eller tilsvarende til nødbrug er tilladt efter forudgående konsultation med studielederen. I disse tilfælde skal baseline m-proteinværdier fra serum og urin opnås før det korte steroidkursus og gentages før administration af studielægemidler på cyklus 1 dag 1
• Behandling med plasmaferese =< 28 dage før registrering
• Kendt overfølsomhed over for thalidomid, lenalidomid eller dexamethason
• Ude af stand til eller uvillig til at gennemgå tromboembolisk profylakse, herunder, som klinisk indiceret, aspirin, Coumadin (warfarin) eller lavmolekylært heparin
• Beviser for aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Modtaget en levende vaccine =< 30 dage før registrering
• Pomalidomid og carfilzomib (til arm A) eller pomalidomid (til arm B) kommercielt utilgængelige for patienten
• Tidligere eksponering for Selinexor

• Gravide personer

  • Sygeplejersker
  • Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention (gælder både mandlige og kvindelige deltagere som skrevet)