Selinexor, pomalidomid og deksametason med eller uten karfilzomib for behandling av pasienter med residiverende refraktært myelomatose, SCOPE Trial

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år
• Diagnose av RRMM med progressiv sykdom ved studiestart i henhold til International Myeloma Working Group (IMWG) enhetlige kriterier

• Målbar sykdom etter IMWG-kriterier som definert av minst ett av følgende:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg i en 24-timers samling
  • Serumnivå av fri lett kjede >= 10 mg/dL forutsatt at forholdet mellom fri lett kjede er unormalt
  • Målbart plasmacytom (minst én lesjon som har en enkelt diameter på >= 2 cm på positronemisjonstomografi [PET]-skanning)
  • Benmargsplasmaceller >= 30 %
  • Pasienter med IgA-myelom hvor serumproteinelektroforese anses som upålitelig, på grunn av sammigrering av normale serumproteiner med paraproteinet i beta-regionen, kan anses som kvalifiserte så lenge totalt serum-IgA-nivå er forhøyet over normalområdet

• Tidligere behandling:

  • Arm A: Minst ett av følgende må være sant: (1) Personer må tidligere ha blitt behandlet med minst 3 tidligere behandlingslinjer, inkludert en proteasomhemmer og et immunmodulerende medikament (IMiD) (2) Personer som er refraktære overfor carfilzomib og/eller pomalidomid kan meldes inn i arm A ved å bruke quadruplet-regimet, SKPd, forutsatt at karfilzomib, pomalidomid og deksametason (KPd) triplett ikke er den siste linjen av tidligere behandling og at de tidligere har blitt behandlet med minst 3 tidligere linjer med terapi, inkludert en proteasomhemmer og en IMiD. Karfilzomib/Pomalidomid refraktær status er definert av IMWG-kriteriene: sykdom som ikke reagerer (stabil sykdom [SD] eller progressiv sykdom [PD]) under behandling, eller progredierer innen 60 dager etter siste behandling hos pasienter som har oppnådd minimal respons (MR ) eller bedre på et tidspunkt tidligere før de deretter utvikler seg i sykdomsforløpet.
  • Arm B: Pasienter må ha progressiv sykdom og vært eksponert for opptil 2 tidligere behandlingslinjer, inkludert en proteasomhemmer og lenalidomid
• Gi skriftlig informert samtykke
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien) og evne til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollprosedyrer
• Vilje til å gi obligatoriske vevsprøver for korrelativ forskning
• Vilje til å bruke behandling med fast varighet (opptil 18 sykluser) for residiverende refraktært myelomatose
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Evne til å fylle ut spørreskjema(er) selv eller med assistanse
• Vilje til å gi obligatoriske blodprøver for korrelativ forskning
• Beregnet kreatininclearance (ved hjelp av Cockcroft-Gault-ligningen) >= 15 ml/min (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL (uten vekstfaktorstøtte i >= 7 dager (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Ikke-transfundert Trombocyttantall >= 100 000/uL (uten blodplatetransfusjon i >= 14 dager) for SKPd og >= 100 000 (uten blodplatetransfusjon i >= 7 dager) for SPd er tillatt. I tillegg er blodplatetall på >= 75 000/uL tillatt for både arm A og B hvis trombocytopeni av etterforskeren anses å være sekundær til alvorlig benmarginfiltrasjon (>= 50 %) av myelom som bestemt
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL Merk: Hemoglobin for screening bør være uavhengig av transfusjon av røde blodlegemer i minst 3 dager før screening
• Total bilirubin =< 2,0 x øvre normalgrense (ULN). Merk: Pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på < 3 ganger ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN

• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR)/aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Merk: Hvis pasienten får warfarin og INR bør være innenfor 2-3
• Negativ serumgraviditetstest utført =<7 dager før registrering, kun for personer i fertil alder
• Vilje til å følge strenge prevensjonstiltak som foreslått av studien: Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i 28 dager før oppstart av pomalidomid, i løpet av studien, under alle doseavbrudd, og gjennom 30 dager etter siste dose av pomalidomid og carfilzomib. Kvinnelige personer i fertil alder er de som 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausale (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet) i kl. minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å praktisere avholdenhet eller bruke en effektiv barriereprevensjonsmetode som starter med den første dosen av karfilzomib eller pomalidomid til og med 6 måneder etter siste dose av pomalidomid og karfilzomib hvis de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen. Andre akseptable prevensjonsmetoder er kondomer med prevensjonsskum, orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, prevensjonsplaster, intrauterin enhet, diafragma med sæddrepende gel, eller en seksuell partner som er kirurgisk sterilisert eller postmenopausal. Alle forsøkspersoner må samtykke i å følge de lokale kravene for pomalidomidrådgivning, graviditetstesting og prevensjon; og være villig og i stand til å overholde de lokale kravene (for eksempel periodiske graviditetstester, sikkerhetslaboratorier osv.)
• Vilje til å følge kravene i Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-programmet
• I stand til å svelge kapsler og i stand til å ta og tolerere orale medisiner på kontinuerlig basis

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med hjerteinfarkt =< 6 måneder før forhåndsregistrering, eller kongestiv hjertesvikt som krever bruk av pågående vedlikeholdsbehandling for livstruende ventrikulære arytmier. Ustabil angina innen 4 måneder før randomisering, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 %, ukontrollert angina, korrigert QT (QTc) intervall >= 470 msek. alvorlig koronarsykdom, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier inkludert ukontrollert kronisk atrieflimmer/atrieflutter, historie med torsades de pointe, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller grad 3 abnormiteter i ledningssystem med mindre pasienten har en pacemaker
• Unnlatelse av å komme seg etter akutte, reversible effekter av tidligere behandling uavhengig av intervallet siden siste behandling.

UNNTAK: Grad 1 perifer (sensorisk) nevropati som har vært stabil i minst 1 måned siden avsluttet tidligere behandling

• Ukontrollert interkurrent ikke-hjertesykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon. Ukontrollert infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler =< 14 dager før registrering; pasienter med kontrollert infeksjon eller på profylaktisk antibiotika tillates i studien
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner
  • Dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet eller annen sykdom som krever kontinuerlig oksygenbehandling
  • Eventuelle andre forhold som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Pasienter kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV) positive og/eller som for tiden mottar antiretroviral behandling
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler som vil bli vurdert som en behandling for RRMM
• Ikke-utprøvende stråling, kjemoterapi eller immunterapi eller annen kreftbehandling =< 14 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest før registrering. Merk: (lokalisert stråling til et enkelt sted =< 7 dager før registrering er tillatt)
• Deltakelse i en undersøkelse mot kreft =< 21 dager eller fem halveringstider avhengig av hva som er kortest før registrering
• Større kirurgi =< 21 dager før registrering
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene
• Annen aktiv malignitet =< 5 år før registrering. UNNTAK: Ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen som har gjennomgått potensielt kurativ behandling. MERK: Hvis det er en historie med tidligere malignitet, må de ikke motta annen spesifikk behandling for kreften deres
• Ukontrollert hypertensjon eller ukontrollert diabetes =< 14 dager før registrering
• Kjent aktiv hepatitt A, B eller C infeksjon; eller kjent for å være positiv for hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) eller hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) (hepatitt B-virus [HBV] overflateantigen)
• Signifikant nevropati (grad 3-4, eller grad 2 med smerte) =< 14 dager før registrering
• Kjent historie med allergi mot Captisol (et cyklodekstrinderivat som brukes til å solubilisere karfilzomib)
• Enhver underliggende tilstand som i betydelig grad vil forstyrre absorpsjonen av en oral medisin
• Kontraindikasjon for noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlingene, inkludert overfølsomhet overfor alle antikoagulasjons- og blodplatehemmende alternativer, antivirale legemidler eller intoleranse mot hydrering på grunn av eksisterende lunge- eller hjertesvikt
• Personer med pleural effusjoner som krever thoracentese eller ascites som krever paracentese =< 14 dager før registrering
• Pasienter med koagulasjonsproblemer og aktiv blødning den siste måneden (f.eks. magesår, neseblødning, spontan blødning)
• Personer med ikke-sekretorisk eller oligo-sekretorisk myelom, ulmende multippelt myelom (SMM), monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS) eller Waldenströms makroglobulinemi eller amyloid lettkjede (AL) amyloidose
• Anamnese med gjentatte infeksjoner, hyperviskositet eller POEMS-syndrom (plasmacelledyskrasi med polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)

• Har en kjent historie med immunsuppresjon eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for systemisk immunsuppressiv terapi =< 7 dager før registrering. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med studieleder

  • Merk: En kort kur med 40 mg deksametason (=< 4 dager) eller tilsvarende for nødbruk er tillatt etter tidligere konsultasjon med studieleder. I disse tilfellene bør baseline m-proteinverdier fra serum og urin innhentes før den korte steroidkuren og gjentas før administrasjon av studiemedikamenter på syklus 1 dag 1
• Behandling med plasmaferese =< 28 dager før registrering
• Kjent overfølsomhet overfor talidomid, lenalidomid eller deksametason
• Kan ikke eller vil ikke gjennomgå tromboembolisk profylakse inkludert, som klinisk indisert, aspirin, Coumadin (warfarin) eller lavmolekylært heparin
• Bevis på aktiv, ikke-smittsom pneumonitt
• Fikk en levende vaksine =< 30 dager før registrering
• Pomalidomid og karfilzomib (for arm A) eller pomalidomid (for arm B) kommersielt utilgjengelig for pasienten
• Tidligere eksponering for Selinexor

• Gravide personer

  • Sykepleiere
  • Personer i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon (gjelder både mannlige og kvinnelige deltakere som skrevet)