Selinexor, Pomalidomid a dexamethason s nebo bez karfilzomibu pro léčbu pacientů s relapsem refrakterního mnohočetného myelomu, studie SCOPE

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let
• Diagnóza RRMM s progresivním onemocněním při vstupu do studie podle jednotných kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG)

• Onemocnění měřitelné podle kritérií IMWG, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  • Sérový M-protein >= 0,5 g/dl
  • M-protein v moči >= 200 mg při odběru za 24 hodin
  • Hladina volného lehkého řetězce v séru >= 10 mg/dl za předpokladu, že poměr volného lehkého řetězce je abnormální
  • Měřitelný plazmocytom (alespoň jedna léze, která má jeden průměr >= 2 cm na pozitronové emisní tomografii [PET])
  • Plazmatické buňky kostní dřeně >= 30 %
  • Pacienti s IgA myelomem, u kterých je elektroforéza sérových proteinů považována za nespolehlivou v důsledku společné migrace normálních sérových proteinů s para proteinem v oblasti beta, mohou být považováni za způsobilé, pokud je celková hladina IgA v séru zvýšena nad normální rozmezí.

• Předchozí ošetření:

  • Rameno A: Alespoň jedna z následujících podmínek musí platit: (1) Subjekty musí být dříve léčeny alespoň 3 předchozími liniemi terapie, včetně inhibitoru proteazomu a imunomodulačního léku (IMiD) (2) Subjekty, které jsou odolné vůči carfilzomib a/nebo pomalidomid se mohou zařadit do ramene A pomocí čtyřčlenného režimu, SKPd, za předpokladu, že triplet karfilzomib, pomalidomid a dexamethason (KPd) není poslední linií předchozí léčby a že již byli léčeni alespoň 3 předchozími liniemi terapie, včetně inhibitoru proteazomu a IMiD. Refrakterní stav na Carfilzomib/Pomalidomid je definován kritérii IMWG: onemocnění, které nereaguje (stabilní onemocnění [SD] nebo progresivní onemocnění [PD]) během léčby nebo progreduje do 60 dnů od poslední léčby u pacientů, kteří dosáhli minimální odpovědi (MR ) nebo lépe v určitém okamžiku předtím, než se jejich průběh onemocnění rozvine.
  • Rameno B: Subjekty musí mít progresivní onemocnění a být vystaveny až 2 předchozím liniím terapie, včetně inhibitoru proteazomu a lenalidomidu
• Poskytněte písemný informovaný souhlas
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie) a schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další protokolové postupy
• Ochota poskytnout povinné vzorky tkání pro korelativní výzkum
• Ochota používat terapii s fixní dobou trvání (až 18 cyklů) u relapsu refrakterního mnohočetného myelomu
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Schopnost vyplnit dotazník(y) samostatně nebo s pomocí
• Ochota poskytnout povinné krevní vzorky pro korelativní výzkum
• Vypočtená clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) >= 15 ml/min (získáno =< 14 dní před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (bez podpory růstovým faktorem po dobu >= 7 dní (získáno =< 14 dní před registrací)
• Počet trombocytů bez transfuze >= 100 000/ul (bez transfuze trombocytů >= 14 dní) pro SKPd a >= 100 000 (bez transfuze trombocytů >= 7 dní) pro SPd je povolen. Kromě toho je pro obě ramena A i B povolen počet krevních destiček >= 75 000/ul, pokud zkoušející považuje trombocytopenii za sekundární k těžké infiltraci kostní dřeně (>= 50 %) myelomem, jak bylo stanoveno
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl Poznámka: Screening hemoglobinu by měl být nezávislý na transfuzi červených krvinek alespoň 3 dny před screeningem
• Celkový bilirubin =< 2,0 x horní hranice normy (ULN). Poznámka: Pacienti s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3krát ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN

• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Poznámka: Pokud pacient užívá warfarin a INR by mělo být mezi 2-3
• Negativní těhotenský test v séru proveden =<7 dní před registrací, pouze pro osoby ve fertilním věku
• Ochota dodržovat přísná antikoncepční opatření, jak navrhuje studie: Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu 28 dnů před zahájením léčby pomalidomidem v průběhu léčby studie, během jakýchkoli přerušení dávkování a po dobu 30 dnů po poslední dávce pomalidomidu a karfilzomibu. Ženy v plodném věku jsou ty, které 1) v určitém okamžiku dosáhly menarche, 2) neprodělaly hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyly přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt. Muži musí souhlasit s abstinencí nebo používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce počínaje první dávkou karfilzomibu nebo pomalidomidu po dobu 6 měsíců po poslední dávce pomalidomidu a karfilzomibu, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt. Dalšími přijatelnými metodami antikoncepce jsou kondomy s antikoncepční pěnou, orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce, antikoncepční náplast, nitroděložní tělísko, bránice se spermicidním gelem nebo sexuální partner, který je chirurgicky sterilizován nebo po menopauze. Všechny subjekty musí souhlasit s dodržováním místních požadavků na poradenství ohledně pomalidomidu, těhotenské testy a antikoncepci; a být ochotný a schopný dodržovat místní požadavky (například pravidelné těhotenské testy, bezpečnostní laboratoře atd.)
• Ochota dodržovat požadavky programu Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS).
• Schopný polykat tobolky a schopen nepřetržitě užívat a tolerovat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Infarkt myokardu v anamnéze = < 6 měsíců před předregistrací nebo městnavé srdeční selhání vyžadující použití pokračující udržovací léčby pro život ohrožující komorové arytmie. Nestabilní angina pectoris během 4 měsíců před randomizací, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %, nekontrolovaná angina pectoris, korigovaný QT (QTc) interval >= 470 ms, anamnéza závažné onemocnění koronárních tepen, závažné nekontrolované ventrikulární arytmie včetně nekontrolované chronické fibrilace síní/flutter síní, anamnéza torsades de pointe, syndrom nemocného sinu nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality převodního systému 3. stupně, pokud subjekt nemá kardiostimulátor
• Neschopnost zotavit se z akutních, reverzibilních účinků předchozí léčby bez ohledu na interval od poslední léčby.

VÝJIMKA: Periferní (senzorická) neuropatie 1. stupně, která je stabilní po dobu alespoň 1 měsíce od ukončení předchozí léčby

• Nekontrolované interkurentní nekardiální onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce. Nekontrolovaná infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika =< 14 dní před registrací; pacienti s kontrolovanou infekcí nebo užívající profylaktická antibiotika jsou ve studii povoleni
  • Psychiatrická nemoc/sociální situace
  • Klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo jiného onemocnění, které vyžaduje nepřetržitou oxygenoterapii
  • Jakékoli další podmínky, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a/nebo v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu
• V současné době dostává jakoukoli jinou zkoumanou látku, která by byla považována za léčbu RRMM
• Nezkoumané ozařování, chemoterapie nebo imunoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie = < 14 dní nebo pět poločasů, podle toho, co je kratší před registrací. Poznámka: (lokalizované záření na jedno místo = < 7 dní před registrací je povoleno)
• Účast ve výzkumné protinádorové studii =< 21 dní nebo pět poločasů podle toho, který je kratší před registrací
• Velká chirurgie =< 21 dní před registrací
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Jiná aktivní malignita =< 5 let před registrací. VÝJIMKY: Nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ, který prošel potenciálně kurativní terapií. POZNÁMKA: Pokud mají v anamnéze předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu rakoviny
• Nekontrolovaná hypertenze nebo nekontrolovaný diabetes =< 14 dní před registrací
• Známá aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) (povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV])
• Významná neuropatie (stupně 3-4 nebo stupeň 2 s bolestí) =< 14 dní před registrací
• Známá anamnéza alergie na Captisol (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
• Jakýkoli základní stav, který by významně narušoval absorpci perorálního léku
• Kontraindikace k některým požadovaným souběžným lékům nebo podpůrné léčbě, včetně přecitlivělosti na všechny antikoagulační a protidestičkové možnosti, antivirotika nebo nesnášenlivost hydratace v důsledku již existujícího poškození plic nebo srdce
• Subjekty s pleurálními výpotky vyžadujícími torakocentézu nebo ascitem vyžadujícím paracentézu =< 14 dní před registrací
• Pacienti s problémy s koagulací a aktivním krvácením v posledním měsíci (např. peptický vřed, epistaxe, spontánní krvácení)
• Subjekty s nesekrečním nebo oligo-sekrečním myelomem, doutnajícím mnohočetným myelomem (SMM), monoklonální gamapatií neurčeného významu (MGUS) nebo Waldenströmovou makroglobulinémií nebo amyloidózou s lehkým amyloidním řetězcem (AL)
• Anamnéza opakovaných infekcí, hyperviskozity nebo POEMS syndromu (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonálním proteinem a kožními změnami)

• Má známou imunosupresi v anamnéze nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu systémové imunosupresivní léčby =< 7 dní před registrací. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s vedoucím studie

  • Poznámka: Po předchozí konzultaci s vedoucím studie je povolena krátká kúra 40 mg dexamethasonu (=< 4 dny) nebo ekvivalentu pro nouzové použití. V těchto případech by měly být základní hodnoty m-proteinu ze séra a moči získány před krátkou léčbou steroidy a měly by být zopakovány před podáním studovaných léků v cyklu 1 den 1
• Léčba plazmaferézou =< 28 dní před registrací
• Známá přecitlivělost na thalidomid, lenalidomid nebo dexamethason
• Neschopnost nebo ochota podstoupit tromboembolickou profylaxi včetně, jak je klinicky indikováno, aspirinu, Coumadinu (warfarinu) nebo nízkomolekulárního heparinu
• Důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Obdrželi živou vakcínu =< 30 dní před registrací
• Pomalidomid a karfilzomib (pro rameno A) nebo pomalidomid (pro rameno B) komerčně nedostupné pro pacienta
• Předchozí expozice Selinexoru

• Těhotné osoby

  • Ošetřující osoby
  • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci (platí pro muže i ženy, jak je napsáno)