Selinexor, Pomalidomide en Dexamethason met of zonder carfilzomib voor de behandeling van patiënten met gerecidiveerd refractair multipel myeloom, het SCOPE-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar
• Diagnose van RRMM met progressieve ziekte bij aanvang van het onderzoek volgens de uniforme criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG)

• Meetbare ziekte volgens IMWG-criteria zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

  • Serum M-proteïne >= 0,5 g/dL
  • Urine M-proteïne >= 200 mg in een 24-uurs collectie
  • Niveau vrije lichte keten in serum >= 10 mg/dL mits de verhouding vrije lichte keten abnormaal is
  • Meetbaar plasmacytoom (ten minste één laesie met een enkele diameter van >= 2 cm op positronemissietomografie [PET]-scan)
  • Beenmergplasmacellen >= 30%
  • Patiënten met IgA-myeloom bij wie serumeiwitelektroforese als onbetrouwbaar wordt beschouwd, als gevolg van co-migratie van normale serumeiwitten met het para-eiwit in het bètagebied, kunnen in aanmerking komen zolang de totale serum-IgA-spiegel verhoogd is tot boven het normale bereik

• Voorafgaande behandeling:

  • Arm A: Ten minste één van de volgende moet waar zijn: (1) Proefpersonen moeten eerder zijn behandeld met ten minste 3 eerdere therapielijnen, waaronder een proteasoomremmer en een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) (2) Proefpersonen die refractair zijn voor carfilzomib en/of pomalidomide kunnen worden opgenomen in arm A met behulp van het quadruplet-regime, SKPd, op voorwaarde dat carfilzomib, pomalidomide en dexamethason (KPd)-triplet niet de meest recente lijn van eerdere therapie is en dat ze eerder zijn behandeld met ten minste 3 eerdere lijnen van therapie, waaronder een proteasoomremmer en een IMiD. De refractaire status van carfilzomib/pomalidomide wordt gedefinieerd door de IMWG-criteria: ziekte die niet reageert (stabiele ziekte [SD] of progressieve ziekte [PD]) tijdens de therapie, of progressief binnen 60 dagen na de laatste therapie bij patiënten die een minimale respons hebben bereikt (MR ) of beter op een bepaald moment voordat ze verder gaan in hun ziekteverloop.
  • Arm B: proefpersonen moeten progressieve ziekte hebben en zijn blootgesteld aan maximaal 2 eerdere therapielijnen, waaronder een proteasoomremmer en lenalidomide
• Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Bereid om terug te keren naar de instelling die zich inschrijft voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie) en het vermogen om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolprocedures
• Bereidheid om verplichte weefselmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek
• Bereidheid om therapie met een vaste duur (tot 18 cycli) te gebruiken voor recidiverend refractair multipel myeloom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Mogelijkheid om vragenlijst(en) zelf of met hulp in te vullen
• Bereidheid om verplichte bloedmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek
• Berekende creatinineklaring (met behulp van Cockcroft-Gault-vergelijking) >= 15 ml/min (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL (zonder groeifactorondersteuning gedurende >= 7 dagen (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Niet-getransfundeerd trombocytengetal >= 100.000/uL (zonder trombocytentransfusie gedurende >= 14 dagen) voor SKPd en >= 100.000 (zonder trombocytentransfusie gedurende >= 7 dagen) voor SPd is toegestaan. Bovendien is voor zowel arm A als arm B het aantal bloedplaatjes van >= 75.000/uL toegestaan ​​als trombocytopenie door de onderzoeker wordt beschouwd als secundair aan ernstige beenmerginfiltratie (>= 50%) door myeloom zoals bepaald
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL Opmerking: hemoglobine moet ten minste 3 dagen voorafgaand aan de screening onafhankelijk zijn van transfusie van rode bloedcellen
• Totaal bilirubine =< 2,0 x bovengrens van normaal (ULN). Opmerking: Patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine van < 3 keer ULN moeten hebben
• Alanine aminotransferase (ALAT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN

• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Opmerking: als de patiënt warfarine krijgt, moet de INR binnen 2-3 zijn
• Negatieve serumzwangerschapstest uitgevoerd =<7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor personen in de vruchtbare leeftijd
• Bereidheid om strikte anticonceptiemaatregelen te volgen, zoals gesuggereerd door de studie: Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende 28 dagen voorafgaand aan het starten met pomalidomide, tijdens de loop van het onderzoek, tijdens eventuele dosisonderbrekingen en tot en met 30 dagen na de laatste dosis pomalidomide en carfilzomib. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen, zijn degenen die 1) op enig moment menarche hebben bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende minstens minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie is voor de proefpersoon. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen onthouding toe te passen of een effectieve barrièremethode van anticonceptie te gebruiken, beginnend met de eerste dosis carfilzomib of pomalidomide tot 6 maanden na de laatste dosis pomalidomide en carfilzomib indien seksueel actief met een vrouw die zwanger kan worden. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie is voor de proefpersoon. Andere aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn condooms met anticonceptieschuim, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, anticonceptiepleisters, spiraaltjes, pessarium met zaaddodende gel of een seksuele partner die chirurgisch is gesteriliseerd of postmenopauzaal is. Alle proefpersonen moeten ermee instemmen de lokale vereisten voor pomalidomide-counseling, zwangerschapstesten en anticonceptie te volgen; en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de lokale vereisten (bijvoorbeeld periodieke zwangerschapstesten, veiligheidslabo's, enz.)
• Bereidheid om de vereisten van het programma Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) te volgen
• In staat om capsules door te slikken en orale medicatie continu in te nemen en te verdragen

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van myocardinfarct = < 6 maanden voorafgaand aan pre-registratie, of congestief hartfalen waarvoor voortdurende onderhoudstherapie nodig is voor levensbedreigende ventriculaire aritmieën. Instabiele angina pectoris binnen 4 maanden voorafgaand aan randomisatie, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%, ongecontroleerde angina pectoris, gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 470 msec, Geschiedenis van ernstige coronaire hartziekte, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën waaronder ongecontroleerde chronische atriale fibrillatie/atriale flutter, voorgeschiedenis van torsades de pointe, zieke-sinussyndroom of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of graad 3 geleidingssysteemafwijkingen, tenzij de patiënt een pacemaker heeft
• Niet herstellen van acute, omkeerbare effecten van eerdere therapie, ongeacht het interval sinds de laatste behandeling.

UITZONDERING: Graad 1 perifere (sensorische) neuropathie die stabiel is gedurende ten minste 1 maand sinds voltooiing van de eerdere behandeling

• Ongecontroleerde bijkomende niet-cardiale ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie. Ongecontroleerde infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn =< 14 dagen voorafgaand aan registratie; patiënten met een gecontroleerde infectie of op profylactische antibiotica zijn toegestaan ​​in de studie
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties
  • Dyspnoe in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of andere ziekte die continue zuurstoftherapie vereist
  • Alle andere voorwaarden die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en/of momenteel antiretrovirale therapie krijgen
• Ontvangt momenteel een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor RRMM
• Niet-experimentele bestraling, chemotherapie of immunotherapie of enige andere antikankertherapie = < 14 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is voorafgaand aan registratie. Let op: (plaatselijke bestraling naar een enkele locatie =< 7 dagen voor registratie is toegestaan)
• Deelname aan een onderzoek naar antikankeronderzoek =< 21 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is voorafgaand aan registratie
• Grote operatie =< 21 dagen voorafgaand aan registratie
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren
• Andere actieve maligniteit =< 5 jaar voorafgaand aan registratie. UITZONDERINGEN: Niet-melanotische huidkanker of carcinoma-in-situ van de baarmoederhals die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. OPMERKING: Als er een voorgeschiedenis is van eerdere maligniteiten, mogen ze geen andere specifieke behandeling voor hun kanker krijgen
• Ongecontroleerde hypertensie of ongecontroleerde diabetes =< 14 dagen voor registratie
• Bekende actieve infectie met hepatitis A, B of C; of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV), ribonucleïnezuur (RNA) of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) (hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen)
• Significante neuropathie (graad 3-4, of graad 2 met pijn) =< 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Bekende voorgeschiedenis van allergie voor Captisol (een cyclodextrinederivaat dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen)
• Elke onderliggende aandoening die de absorptie van een oraal medicijn aanzienlijk zou verstoren
• Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen, waaronder overgevoeligheid voor alle antistollings- en plaatjesaggregatieremmende opties, antivirale middelen of intolerantie voor hydratatie vanwege een reeds bestaande long- of hartfunctiestoornis
• Proefpersonen met pleurale effusies die thoracentese vereisen of ascites waarvoor paracentese vereist is =< 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Patiënten met stollingsproblemen en actieve bloedingen in de afgelopen maand (bijv. maagzweer, epistaxis, spontane bloeding)
• Proefpersonen met niet-secretoir of oligo-secretoir myeloom, smeulend multipel myeloom (SMM), monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS) of Waldenström's macroglobulinemie of amyloïde lichte keten (AL) amyloïdose
• Geschiedenis van herhaalde infecties, hyperviscositeit of POEMS-syndroom (plasmaceldyscrasie met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)

• Heeft een bekende voorgeschiedenis van immunosuppressie of krijgt systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van systemische immunosuppressieve therapie =< 7 dagen voor registratie. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de studievoorzitter

  • Let op: Een korte kuur van 40 mg dexamethason (=< 4 dagen) of equivalent voor noodgebruik is toegestaan ​​na voorafgaand overleg met de studievoorzitter. In deze gevallen moeten baseline m-proteïnewaarden uit serum en urine worden verkregen vóór de korte steroïdenkuur en worden herhaald voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen op cyclus 1 dag 1
• Behandeling met plasmaferese =< 28 dagen voor aanmelding
• Bekende overgevoeligheid voor thalidomide, lenalidomide of dexamethason
• Niet in staat of niet bereid om trombo-embolische profylaxe te ondergaan, inclusief, zoals klinisch geïndiceerd, aspirine, Coumadin (warfarine) of heparine met een laag molecuulgewicht
• Bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Levend vaccin gekregen =< 30 dagen voor registratie
• Pomalidomide en carfilzomib (voor arm A) of pomalidomide (voor arm B) commercieel niet beschikbaar voor de patiënt
• Eerdere blootstelling aan Selinexor

• Zwangere personen

  • Verplegende personen
  • Personen in de vruchtbare leeftijd die geen geschikte anticonceptie willen gebruiken (geldt voor zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers zoals geschreven)