Selinexor, pomalidomid och dexametason med eller utan karfilzomib för behandling av patienter med återfallande refraktärt multipelt myelom, SCOPE-försöket

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år
• Diagnos av RRMM med progressiv sjukdom vid studiestart enligt den internationella myelomarbetsgruppens (IMWG) enhetliga kriterier

• Mätbar sjukdom enligt IMWG-kriterier som definieras av minst ett av följande:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg i en 24-timmars samling
  • Serumnivå av fri lätt kedja >= 10 mg/dL förutsatt att förhållandet mellan fri lätt kedja är onormalt
  • Mätbart plasmacytom (minst en lesion som har en enda diameter på >= 2 cm vid positronemissionstomografi [PET]-skanning)
  • Benmärgsplasmaceller >= 30 %
  • Patienter med IgA-myelom hos vilka serumproteinelektrofores bedöms som otillförlitlig, på grund av sammigrering av normala serumproteiner med paraproteinet i betaregionen, kan anses vara berättigade så länge som den totala serum-IgA-nivån är förhöjd över det normala intervallet

• Tidigare behandling:

  • Arm A: Minst ett av följande måste vara sant: (1) Patienter måste tidigare ha behandlats med minst 3 tidigare behandlingslinjer, inklusive en proteasomhämmare och ett immunmodulerande läkemedel (IMiD) (2) Patienter som är refraktära mot karfilzomib och/eller pomalidomid kan registreras i arm A genom att använda quadruplet-regimen, SKPd, förutsatt att karfilzomib, pomalidomid och dexametason (KPd) triplett inte är den senaste linjen av tidigare behandling och att de tidigare har behandlats med minst 3 tidigare linjer av terapi, inklusive en proteasomhämmare och en IMiD. Karfilzomib/Pomalidomid refraktär status definieras av IMWG-kriterierna: sjukdom som inte svarar (stabil sjukdom [SD] eller progressiv sjukdom [PD]) under behandling, eller fortskrider inom 60 dagar efter den senaste behandlingen hos patienter som har uppnått minimalt svar (MR ) eller bättre någon gång tidigare innan de fortskrider i sjukdomsförloppet.
  • Arm B: Försökspersoner måste ha progressiv sjukdom och exponerats för upp till 2 tidigare behandlingslinjer, inklusive en proteasomhämmare och lenalidomid
• Ge skriftligt informerat samtycke
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien) och förmåga att följa studiebesöksschemat och andra protokollprocedurer
• Vilja att tillhandahålla obligatoriska vävnadsprover för korrelativ forskning
• Vilja att använda terapi med fast varaktighet (upp till 18 cykler) för återfall av refraktärt multipelt myelom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Förmåga att fylla i frågeformulär på egen hand eller med hjälp
• Villighet att tillhandahålla obligatoriska blodprover för korrelativ forskning
• Beräknat kreatininclearance (med Cockcroft-Gaults ekvation) >= 15 ml/min (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL (utan stöd för tillväxtfaktor i >= 7 dagar (erhålls =< 14 dagar före registrering)
• Otransfunderat Trombocytantal >= 100 000/uL (utan blodplättstransfusion i >= 14 dagar) för SKPd och >= 100 000 (utan blodplättstransfusion i >= 7 dagar) för SPd är tillåtet. Dessutom är trombocytantal på >= 75 000/uL tillåtet för både arm A och B om trombocytopeni av utredaren bedöms vara sekundär till allvarlig benmärgsinfiltration (>= 50 %) av myelom enligt bestämningen
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL Obs: Hemoglobin för screening bör vara oberoende av transfusion av röda blodkroppar i minst 3 dagar före screening
• Totalt bilirubin =< 2,0 x övre normalgräns (ULN). Obs: Patienter med Gilberts syndrom som måste ha ett totalt bilirubin på < 3 gånger ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN

• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR)/aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Obs: Om patienten får warfarin och INR bör vara inom 2-3
• Negativt serumgraviditetstest utfört =<7 dagar före registrering, endast för personer i fertil ålder
• Villighet att följa strikta preventivmedel enligt studien: Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet i 28 dagar innan pomalidomid påbörjas, under loppet av studien, under eventuella dosavbrott och till och med 30 dagar efter sista dosen av pomalidomid och karfilzomib. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder är de som 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 3) inte har varit naturligt postmenopausala (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) under kl. minst 24 månader i följd (d.v.s. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd). Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten. Manliga försökspersoner måste gå med på att utöva abstinens eller använda en effektiv preventivmetod som börjar med den första dosen av karfilzomib eller pomalidomid till och med 6 månader efter den sista dosen av pomalidomid och karfilzomib om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten. Andra acceptabla preventivmetoder är kondomer med preventivmedelsskum, orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, p-plåster, intrauterin anordning, diafragma med spermiedödande gel eller en sexpartner som är kirurgiskt steriliserad eller postmenopausal. Alla försökspersoner måste gå med på att följa de lokala kraven för pomalidomidrådgivning, graviditetstestning och födelsekontroll; och vara villig och kapabel att följa de lokala kraven (till exempel periodiska graviditetstest, säkerhetslaboratorier, etc.)
• Villighet att följa kraven i programmet Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Kan svälja kapslar och kan ta och tolerera orala mediciner kontinuerligt

Exklusions kriterier:

• Anamnes på hjärtinfarkt =< 6 månader före förhandsregistrering, eller kronisk hjärtsvikt som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier. Instabil angina inom 4 månader före randomisering, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, okontrollerad angina, korrigerat QT (QTc) intervall >= 470 ms, Historik av allvarlig kranskärlssjukdom, svår okontrollerad ventrikulär arytmi inklusive okontrollerad kronisk förmaksflimmer/förmaksfladder, historia av torsades de pointe, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller grad 3 avvikelser i ledningssystemet om inte patienten har en pacemaker
• Misslyckande med att återhämta sig från akuta, reversibla effekter av tidigare behandling oavsett intervall sedan senaste behandling.

UNDANTAG: Grad 1 perifer (sensorisk) neuropati som har varit stabil i minst 1 månad sedan avslutad tidigare behandling

• Okontrollerad interkurrent icke-hjärtsjukdom inklusive men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion. Okontrollerad infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala eller svampdödande medel =< 14 dagar före registrering; patienter med kontrollerad infektion eller på profylaktisk antibiotika är tillåtna i studien
  • Psykiatrisk ohälsa/sociala situationer
  • Dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller annan sjukdom som kräver kontinuerlig syrgasbehandling
  • Eventuella andra villkor som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och/eller som för närvarande får antiretroviral behandling
• Får för närvarande något annat prövningsmedel som skulle anses vara en behandling för RRMM
• Strålning, kemoterapi eller immunterapi eller annan anticancerterapi som inte är under prövning =< 14 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast före registreringen. Obs: (lokaliserad strålning till en enda plats =< 7 dagar före registrering är tillåten)
• Deltagande i en undersökning mot cancer =< 21 dagar eller fem halveringstider beroende på vilket som är kortast före registrering
• Stor operation =< 21 dagar före registrering
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna
• Annan aktiv malignitet =< 5 år före registrering. UNDANTAG: Icke-melanotisk hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen som har genomgått potentiellt botande behandling. OBS: Om det finns en historia av tidigare malignitet, får de inte få annan specifik behandling för sin cancer
• Okontrollerad hypertoni eller okontrollerad diabetes =< 14 dagar före registrering
• Känd aktiv hepatit A-, B- eller C-infektion; eller känd för att vara positiv för hepatit C virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) eller hepatit B ytantigen (HBsAg) (hepatit B virus [HBV] ytantigen)
• Signifikant neuropati (grad 3-4, eller grad 2 med smärta) =< 14 dagar före registrering
• Känd historia av allergi mot Captisol (ett cyklodextrinderivat som används för att solubilisera karfilzomib)
• Varje underliggande tillstånd som avsevärt skulle störa absorptionen av en oral medicin
• Kontraindikation för något av de nödvändiga samtidiga läkemedlen eller stödjande behandlingar, inklusive överkänslighet mot alla antikoagulerande och trombocytdödande alternativ, antivirala läkemedel eller intolerans mot vätskeintag på grund av redan existerande lung- eller hjärtsvikt
• Försökspersoner med pleurautgjutning som kräver thoracentes eller ascites som kräver paracentes =< 14 dagar före registrering
• Patienter med koagulationsproblem och aktiv blödning under den senaste månaden (t.ex. magsår, näsblod, spontan blödning)
• Försökspersoner med icke-sekretoriskt eller oligo-sekretoriskt myelom, pyrande multipelt myelom (SMM), monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS) eller Waldenströms makroglobulinemi eller amyloid lättkedje (AL) amyloidos
• Anamnes med upprepade infektioner, hyperviskositet eller POEMS-syndrom (plasmacellsdyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar)

• Har en känd historia av immunsuppression eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av systemisk immunsuppressiv terapi =< 7 dagar före registrering. Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med studieordföranden

  • Obs: En kort kur med 40 mg dexametason (=< 4 dagar) eller motsvarande för akut användning är tillåten efter tidigare samråd med studieordföranden. I dessa fall bör baslinjevärdena för m-protein från serum och urin erhållas före den korta steroidkuren och upprepas innan studieläkemedelsadministrationen på cykel 1 dag 1
• Behandling med plasmaferes =< 28 dagar före registrering
• Känd överkänslighet mot talidomid, lenalidomid eller dexametason
• Kan inte eller vill genomgå tromboembolisk profylax inklusive, som kliniskt indikerat, aspirin, Coumadin (warfarin) eller lågmolekylärt heparin
• Bevis på aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Fick ett levande vaccin =< 30 dagar före registrering
• Pomalidomid och karfilzomib (för arm A) eller pomalidomid (för arm B) kommersiellt otillgängliga för patienten
• Tidigare exponering för Selinexor

• Gravida personer

  • Vårdande personer
  • Personer i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel (gäller både manliga och kvinnliga deltagare som skrivet)