Селинексор, помалидомид и дексаметазон с карфилзомибом или без него для лечения пациентов с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой, исследование SCOPE

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет
• Диагноз RRMM с прогрессирующим заболеванием при включении в исследование в соответствии с едиными критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMWG)

• Поддающееся измерению заболевание по критериям IMWG, определяемым как минимум одним из следующих признаков:

  • Сывороточный М-белок >= 0,5 г/дл
  • М-белок в моче >= 200 мг в 24-часовом сборе
  • Уровень свободных легких цепей в сыворотке >= 10 мг/дл при условии, что соотношение свободных легких цепей не соответствует норме.
  • Поддающаяся измерению плазмоцитома (по крайней мере, одно поражение, имеющее единичный диаметр >= 2 см по данным позитронно-эмиссионной томографии [ПЭТ])
  • Плазматические клетки костного мозга >= 30%
  • Пациенты с миеломой IgA, у которых электрофорез белков сыворотки считается ненадежным из-за совместной миграции нормальных белков сыворотки с парабелком в бета-области, могут считаться подходящими, если уровень общего IgA в сыворотке повышен выше нормального диапазона.

• Предшествующее лечение:

  • Группа A: по крайней мере одно из следующего должно быть верно: (1) Субъекты должны были ранее лечиться по крайней мере 3 предшествующими линиями терапии, включая ингибитор протеасомы и иммуномодулирующий препарат (IMiD) (2) Субъекты, которые невосприимчивы к карфилзомиб и/или помалидомид могут быть зачислены в группу A с использованием квадруплетной схемы, SKPd, при условии, что триплет карфилзомиб, помалидомид и дексаметазон (KPd) не является самой последней линией предшествующей терапии и что они ранее получали по крайней мере 3 предшествующие линии терапии. терапии, включая ингибиторы протеасом и IMiD. Статус рефрактерности к карфилзомибу/помалидомиду определяется критериями IMWG: заболевание, которое не отвечает (стабильное заболевание [SD] или прогрессирующее заболевание [PD]) во время терапии или прогрессирует в течение 60 дней после последней терапии у пациентов, достигших минимального ответа (MR). ) или лучше в какой-то момент до того, как болезнь начнет прогрессировать.
  • Группа B: Субъекты должны иметь прогрессирующее заболевание и пройти до 2 предшествующих линий терапии, включая ингибитор протеасом и леналидомид.
• Дать письменное информированное согласие
• Желание вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования) и способность соблюдать график учебных визитов и другие протокольные процедуры.
• Готовность предоставить обязательные образцы тканей для коррелятивного исследования
• Готовность к использованию терапии фиксированной продолжительности (до 18 циклов) при рецидиве рефрактерной множественной миеломы
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Способность заполнять анкету(ы) самостоятельно или с помощью
• Готовность предоставить обязательные образцы крови для коррелятивных исследований
• Расчетный клиренс креатинина (по уравнению Кокрофта-Голта) >= 15 мл/мин (получено =< 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (без поддержки фактора роста в течение >= 7 дней (получено =<14 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов без переливания >= 100 000/мкл (без переливания тромбоцитов в течение >= 14 дней) для SKPd и >= 100 000 (без переливания тромбоцитов в течение >= 7 дней) для SPd. Кроме того, для групп A и B разрешено количество тромбоцитов >= 75 000/мкл, если исследователь считает тромбоцитопению вторичной по отношению к тяжелой инфильтрации костного мозга (>= 50%) миеломной болезнью, как определено.
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл Примечание. Скрининг гемоглобина должен быть независимым от переливания эритроцитарной массы в течение как минимум 3 дней до скрининга.
• Общий билирубин = < 2,0 x верхняя граница нормы (ВГН). Примечание. Пациенты с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3 раз выше ВГН.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН

• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR)/активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) = < 1,5 x ULN

  • Примечание. Если пациент получает варфарин, МНО должно быть в пределах 2–3.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, сделанный = <7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста
• Готовность соблюдать строгие меры контроля над рождаемостью, предложенные в исследовании: женщины детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение 28 дней до начала приема помалидомида в течение курса лечения. исследовании, во время любых перерывов в приеме и в течение 30 дней после приема последней дозы помалидомида и карфилзомиба. Субъекты женского пола, способные к деторождению, — это те, кто 1) достиг менархе в какой-то момент, 2) не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или 3) не находился в естественной постменопаузе (аменорея после противораковой терапии не исключает детородный потенциал) в течение не менее 24 месяцев подряд (т. е. имели менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта. Субъекты мужского пола должны согласиться практиковать воздержание или использовать эффективный барьерный метод контрацепции, начиная с первой дозы карфилзомиба или помалидомида и через 6 месяцев после последней дозы помалидомида и карфилзомиба, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта. Другими приемлемыми методами контрацепции являются презервативы с противозачаточной пеной, пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, противозачаточные пластыри, внутриматочные средства, диафрагмы со спермицидным гелем или сексуальный партнер, стерилизованный хирургическим путем или постменопаузальный. Все субъекты должны согласиться следовать местным требованиям в отношении консультирования с помалидомидом, тестирования на беременность и контроля над рождаемостью; и быть готовым и способным соблюдать местные требования (например, периодические тесты на беременность, лаборатории безопасности и т. д.)
• Готовность следовать требованиям программы оценки и смягчения рисков Pomalyst (REMS)
• Способен глотать капсулы и способен постоянно принимать пероральные препараты и переносить их.

Критерий исключения:

• Инфаркт миокарда в анамнезе < 6 мес до предварительной регистрации или застойная сердечная недостаточность, требующая применения постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях. Нестабильная стенокардия в течение 4 месяцев до рандомизации, сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%, неконтролируемая стенокардия, скорректированный интервал QT (QTc) >= 470 мс, история тяжелая ишемическая болезнь сердца, тяжелая неконтролируемая желудочковая аритмия, включая неконтролируемую хроническую фибрилляцию/трепетание предсердий, желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе, синдром слабости синусового узла или электрокардиографические признаки острой ишемии или аномалии проводящей системы 3-й степени, если у субъекта нет кардиостимулятора
• Неспособность восстановиться после острых обратимых эффектов предшествующей терапии, независимо от интервала времени, прошедшего с момента последнего лечения.

ИСКЛЮЧЕНИЕ: периферическая (сенсорная) невропатия 1 степени, которая была стабильной в течение как минимум 1 месяца после завершения предшествующего лечения.

• Неконтролируемое интеркуррентное несердечное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция. Неконтролируемая инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов = < 14 дней до регистрации; к участию в исследовании допускаются пациенты с контролируемой инфекцией или принимающие профилактические антибиотики.
  • Психическое заболевание/социальные ситуации
  • Одышка в покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или другого заболевания, требующего непрерывной оксигенотерапии.
  • Любые другие условия, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или в настоящее время получают антиретровирусную терапию.
• В настоящее время получает любой другой исследуемый агент, который можно было бы рассматривать как средство для лечения RRMM.
• Неисследуемое облучение, химиотерапия или иммунотерапия или любая другая противораковая терапия = < 14 дней или пять периодов полураспада, в зависимости от того, что короче до регистрации. Примечание: (разрешено локализованное облучение в одном месте = < 7 дней до регистрации)
• Участие в исследовательском противораковом исследовании = < 21 день или пять периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче до регистрации.
• Серьезная хирургия = < 21 дня до регистрации
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Другое активное злокачественное новообразование = < 5 лет до регистрации. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Немеланозный рак кожи или карцинома in situ шейки матки, подвергшиеся потенциально излечивающей терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, они не должны получать другое специфическое лечение своего рака.
• Неконтролируемая гипертензия или неконтролируемый диабет = < 14 дней до регистрации
• Известный активный гепатит А, В или С; или известно, что они положительны на рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С (HCV) или поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) (поверхностный антиген вируса гепатита B [HBV])
• Значительная невропатия (степень 3-4 или степень 2 с болью) = < 14 дней до регистрации
• Известный анамнез аллергии на каптизол (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
• Любое основное заболевание, которое может значительно помешать всасыванию перорального лекарства.
• Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая гиперчувствительность ко всем вариантам антикоагулянтов и антитромбоцитов, противовирусным препаратам или непереносимость гидратации из-за ранее существовавших легочных или сердечных нарушений.
• Субъекты с плевральным выпотом, требующим торакоцентеза или асцитом, требующим парацентеза = < 14 дней до регистрации
• Пациенты с проблемами свертывания крови и активным кровотечением в течение последнего месяца (например, пептическая язва, носовое кровотечение, спонтанное кровотечение)
• Субъекты с несекреторной или олигосекреторной миеломой, вялотекущей множественной миеломой (СММ), моноклональной гаммапатией неопределенного значения (MGUS) или макроглобулинемией Вальденстрема или амилоидным амилоидозом легких цепей (AL)
• История повторных инфекций, гипервязкости или синдрома POEMS (дискразия плазматических клеток с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональным белком и изменениями кожи)

• Имеет известную историю иммуносупрессии или получает системную стероидную терапию или любую другую форму системной иммуносупрессивной терапии = < 7 дней до регистрации. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с научным руководителем.

  • Примечание. Короткий курс 40 мг дексаметазона (=< 4 дней) или эквивалента для экстренного применения разрешен после предварительной консультации с научным руководителем. В этих случаях исходные значения m-белка в сыворотке и моче должны быть получены перед коротким курсом стероидов и повторены перед введением исследуемых препаратов в 1-й день 1-го цикла.
• Лечение плазмаферезом =< 28 дней до регистрации
• Известная гиперчувствительность к талидомиду, леналидомиду или дексаметазону
• Неспособность или нежелание пройти профилактику тромбоэмболии, включая, по клиническим показаниям, аспирин, кумадин (варфарин) или низкомолекулярный гепарин.
• Признаки активного неинфекционного пневмонита
• Получили живую вакцину =< 30 дней до регистрации
• Помалидомид и карфилзомиб (для группы А) или помалидомид (для группы В) коммерчески недоступны для пациента
• Предварительное воздействие Селинексора

• Беременные

  • Уход за больными
  • Лица детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию (относится как к мужчинам, так и к женщинам, как написано)