Selineksor, pomalidomid i deksametazon z karfilzomibem lub bez karfilzomibu w leczeniu pacjentów z nawracającym opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, badanie SCOPE

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat
• Rozpoznanie RRMM z postępującą chorobą na początku badania zgodnie z jednolitymi kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG)

• Mierzalna choroba według kryteriów IMWG zdefiniowanych przez co najmniej jedno z poniższych:

  • Białko M w surowicy >= 0,5 g/dl
  • Białko M w moczu >= 200 mg w 24-godzinnym pobraniu
  • Poziom wolnych łańcuchów lekkich w surowicy >= 10 mg/dl pod warunkiem, że stosunek wolnych łańcuchów lekkich jest nieprawidłowy
  • Mierzalny plazmacytom (co najmniej jedna zmiana, która ma pojedynczą średnicę >= 2 cm w badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej [PET])
  • Komórki plazmatyczne szpiku kostnego >= 30%
  • Pacjenci ze szpiczakiem IgA, u których elektroforeza białek surowicy została uznana za niewiarygodną z powodu jednoczesnej migracji prawidłowych białek surowicy z białkiem para w regionie beta, mogą zostać uznani za kwalifikujących się do badania, o ile całkowite stężenie IgA w surowicy jest podwyższone powyżej normy

• Wcześniejsze leczenie:

  • Ramię A: Co najmniej jedno z poniższych stwierdzeń musi być prawdziwe: (1) Pacjenci musieli być wcześniej leczeni co najmniej 3 liniami terapii, w tym inhibitorem proteasomu i lekiem immunomodulującym (IMiD) (2) Pacjenci oporni na leczenie karfilzomib i (lub) pomalidomid mogą zostać włączone do Grupy A przy użyciu schematu leczenia czwórkowego, SKPd, pod warunkiem, że karfilzomib, pomalidomid i deksametazon (KPd) trójlekowy nie jest najnowszą linią wcześniejszej terapii i że byli wcześniej leczeni co najmniej 3 liniami terapia, w tym inhibitor proteasomu i IMiD. Stan oporności na karfilzomib/pomalidomid definiuje się na podstawie kryteriów IMWG: choroba, która nie odpowiada (choroba stabilna [SD] lub choroba postępująca [PD]) w trakcie leczenia lub postępuje w ciągu 60 dni od ostatniej terapii u pacjentów, u których uzyskano minimalną odpowiedź (MR ) lub lepiej w pewnym momencie przed postępem w przebiegu choroby.
  • Ramię B: Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę i byli narażeni na maksymalnie 2 wcześniejsze linie leczenia, w tym inhibitor proteasomu i lenalidomid
• Wyraź pisemną świadomą zgodę
• Gotowość do powrotu do instytucji rejestrującej w celu obserwacji (podczas aktywnej fazy monitorowania badania) i zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych procedur protokołu
• Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek tkanek do badań korelacyjnych
• Chęć zastosowania terapii o ustalonym czasie trwania (do 18 cykli) w przypadku nawrotowego, opornego na leczenie szpiczaka mnogiego
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Możliwość samodzielnego wypełnienia kwestionariusza (kwestionariuszy) lub z pomocą
• Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek krwi do badań porównawczych
• Obliczony klirens kreatyniny (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) >= 15 ml/min (uzyskany =< 14 dni przed rejestracją)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/uL (bez wspomagania czynnikiem wzrostu przez >= 7 dni (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek krwi bez transfuzji >= 100 000/ul (bez transfuzji płytek krwi przez >= 14 dni) dla SKPd i >= 100 000 (bez transfuzji płytek krwi przez >= 7 dni) dla SPd jest dopuszczalna. Ponadto dla obu ramion A i B liczba płytek krwi >= 75 000/ul jest dozwolona, ​​jeśli małopłytkowość zostanie uznana przez badacza za wtórną do ciężkiego nacieku szpiku kostnego (>= 50%) przez szpiczaka, jak określono
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL Uwaga: Hemoglobina przesiewowa powinna być niezależna od transfuzji krwinek czerwonych przez co najmniej 3 dni przed badaniem przesiewowym
• Bilirubina całkowita =< 2,0 x górna granica normy (GGN). Uwaga: Pacjenci z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być < 3 razy GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN

• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN

  • Uwaga: jeśli pacjent otrzymuje warfarynę, INR powinien mieścić się w zakresie 2-3
• Ujemny test ciążowy z surowicy wykonany =<7 dni przed rejestracją, tylko dla osób w wieku rozrodczym
• Chęć przestrzegania ścisłych środków kontroli urodzeń, zgodnie z sugestią badania: Kobiety w wieku rozrodczym powinny być gotowe do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez 28 dni przed rozpoczęciem leczenia pomalidomidem, w trakcie badania, podczas wszelkich przerw w podawaniu oraz przez 30 dni po podaniu ostatniej dawki pomalidomidu i karfilzomibu. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które 1) wystąpiły w pewnym momencie pierwszej miesiączki, 2) nie przeszły histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub 3) nie były naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy). Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na praktykę abstynencji lub stosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki karfilzomibu lub pomalidomidu przez 6 miesięcy po ostatniej dawce pomalidomidu i karfilzomibu, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki. Innymi dopuszczalnymi metodami antykoncepcji są prezerwatywy z pianką antykoncepcyjną, środki antykoncepcyjne doustne, wszczepialne lub w zastrzykach, plaster antykoncepcyjny, wkładka wewnątrzmaciczna, diafragma z żelem plemnikobójczym lub partner seksualny wysterylizowany chirurgicznie lub po menopauzie. Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie lokalnych wymagań dotyczących poradnictwa dotyczącego pomalidomidu, testów ciążowych i kontroli urodzeń; oraz być chętnym i zdolnym do przestrzegania lokalnych wymagań (na przykład okresowych testów ciążowych, laboratoriów bezpieczeństwa itp.)
• Chęć przestrzegania wymagań programu Pomalyst Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS).
• Potrafi połykać kapsułki oraz przyjmować i tolerować leki doustne w sposób ciągły

Kryteria wyłączenia:

• Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie =< 6 miesięcy przed rejestracją wstępną lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca stosowania ciągłego leczenia podtrzymującego w przypadku zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 4 miesięcy przed randomizacją, niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40%, niekontrolowana dławica piersiowa, skorygowany odstęp QT (QTc) >= 470 ms, historia ciężka choroba wieńcowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, w tym niekontrolowane przewlekłe migotanie/trzepotanie przedsionków, torsades de pointe w wywiadzie, zespół chorego węzła zatokowego lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub zaburzenia układu przewodzenia stopnia 3, chyba że pacjent ma rozrusznik serca
• Brak powrotu do zdrowia po ostrych, odwracalnych skutkach wcześniejszej terapii, niezależnie od czasu, jaki upłynął od ostatniego leczenia.

WYJĄTEK: neuropatia obwodowa (czuciowa) stopnia 1, która jest stabilna przez co najmniej 1 miesiąc od zakończenia wcześniejszego leczenia

• Niekontrolowana współistniejąca choroba niezwiązana z sercem, w tym między innymi:

  • Trwająca lub aktywna infekcja. Niekontrolowana infekcja wymagająca podawania pozajelitowego antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych =< 14 dni przed rejestracją; do badania dopuszczono pacjentów z kontrolowaną infekcją lub przyjmujących profilaktycznie antybiotyki
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne
  • Duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub innej choroby wymagającej ciągłej tlenoterapii
  • Wszelkie inne warunki, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) i (lub) obecnie otrzymują terapię przeciwretrowirusową
• Obecnie otrzymuję jakikolwiek inny badany środek, który można by uznać za leczenie RRMM
• Niebadawcza radioterapia, chemioterapia lub immunoterapia lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa =< 14 dni lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed rejestracją. Uwaga: (dozwolone jest promieniowanie zlokalizowane w jednym miejscu =< 7 dni przed rejestracją)
• Udział w eksperymentalnym badaniu przeciwnowotworowym =< 21 dni lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed rejestracją
• Duża operacja =< 21 dni przed rejestracją
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
• Inny aktywny nowotwór złośliwy =< 5 lat przed rejestracją. WYJĄTKI: Nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej. UWAGA: Jeśli w przeszłości występowały nowotwory złośliwe, pacjent nie może otrzymywać innego specyficznego leczenia nowotworu
• Niekontrolowane nadciśnienie lub niekontrolowana cukrzyca =< 14 dni przed rejestracją
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C; lub wiadomo, że jest dodatni na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV])
• Znacząca neuropatia (stopień 3-4 lub stopień 2 z bólem) =< 14 dni przed rejestracją
• Znana historia alergii na Captisol (pochodna cyklodekstryny stosowana do rozpuszczania karfilzomibu)
• Każdy podstawowy stan, który znacząco zakłócałby wchłanianie leku doustnego
• Przeciwwskazanie do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego, w tym nadwrażliwość na wszystkie leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, leki przeciwwirusowe lub nietolerancja nawodnienia z powodu istniejącej niewydolności oddechowej lub serca
• Pacjenci z wysiękiem opłucnowym wymagającym torakocentezy lub wodobrzuszem wymagającym paracentezy =< 14 dni przed rejestracją
• Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia i czynnymi krwawieniami w ciągu ostatniego miesiąca (np. choroba wrzodowa, krwawienie z nosa, samoistne krwawienia)
• Pacjenci ze szpiczakiem niewydzielniczym lub szpiczakiem wydzielniczym, tlącym się szpiczakiem mnogim (SMM), gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) lub makroglobulinemią Waldenströma lub amyloidozą łańcuchów lekkich amyloidu (AL)
• Historia powtarzających się infekcji, nadmiernej lepkości lub zespołu POEMS (dyskrazja komórek plazmatycznych z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkiem monoklonalnym i zmianami skórnymi)

• Ma znaną historię immunosupresji lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową lub inną formę ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej =< 7 dni przed rejestracją. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z kierownikiem badania

  • Uwaga: Krótki cykl 40 mg deksametazonu (=< 4 dni) lub ekwiwalent do stosowania w nagłych wypadkach jest dozwolony po uprzedniej konsultacji z kierownikiem badania. W takich przypadkach wyjściowe wartości białka m w surowicy i moczu należy uzyskać przed krótkim kursem sterydów i powtórzyć przed podaniem badanych leków w dniu 1. cyklu
• Leczenie plazmaferezą =< 28 dni przed rejestracją
• Znana nadwrażliwość na talidomid, lenalidomid lub deksametazon
• Nie mogą lub nie chcą poddać się profilaktyce zakrzepowo-zatorowej, w tym, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aspirynie, kumadynie (warfarynie) lub heparynie drobnocząsteczkowej
• Dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Otrzymał żywą szczepionkę =< 30 dni przed rejestracją
• Pomalidomid i karfilzomib (dla ramienia A) lub pomalidomid (dla ramienia B) komercyjnie niedostępne dla pacjenta
• Wcześniejsza ekspozycja na Selinexor

• Osoby w ciąży

  • Osoby pielęgniarskie
  • Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji (dotyczy zarówno uczestników płci męskiej, jak i żeńskiej, jak napisano)