L'essai ABC-HCC : Atezolizumab plus bevacizumab vs chimioembolisation transartérielle (TACE) dans le carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé disponible
2. Patients ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (pour Taïwan : ≥ 20 ans)
3. Diagnostic confirmé de carcinome hépatocellulaire basé sur les résultats histopathologiques du tissu tumoral ou l'imagerie diagnostique typique sur CT dynamique ou IRM selon les critères de l'AASLD.
4. Maladie ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative, d'une transplantation ou d'une ablation curative MAIS maladie pouvant faire l'objet d'une TACE

5. Étendue de la maladie selon les paramètres suivants :

   • CHC multifocal au-delà des critères de Milan (c.-à-d. > 3 lésions de toute taille OU ≥ 2 lésions dont au moins une mesure ≥ 3 cm)
   • Plus d'un nodule CHC non traité > 10 mm montrant un hyperrehaussement artériel
   • Pas de motif multinodulaire massif empêchant une TACE adéquate
   • Absence de tumeur de type CHC infiltrant diffus
   • Flux de la veine porte patente
   • Pas d'envahissement/thrombose de la veine porte (même segmentaire) sur l'imagerie de référence/éligibilité
   • Pas de maladie extrahépatique
6. Les patients présentant une récidive après résection/ablation sont éligibles s'ils ont initialement obtenu une réponse complète ET une récidive s'est développée dans les 2 ans (c'est-à-dire ≤730 jours) avant l'inclusion dans l'essai ET si ≥ 2 nodules non traités avec > 10 mm avec rehaussement artériel sont présents au moment de l'inclusion dans l'essai.
7. Score de Child-Pugh classe A sans ascite nécessitant plus de 100 mg de spironolactone/jour (voir critères d'exclusion) à l'inclusion.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à l'inscription.
9. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse
10. Espérance de vie ≥ 3 mois

11. Les valeurs de laboratoire suivantes ont été obtenues inférieures ou égales à 7 jours avant la randomisation.

    • Numération plaquettaire ≥ 75 000 par µL (75x109/L)
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g par dL [transfusion autorisée]
    • Bilirubine totale ≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 x LSN
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCL) ≥ 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
    • Bandelette urinaire pour la protéinurie ≤ 2+ (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)
    • INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN (anticoagulation thérapeutique interdite - voir critère d'exclusion n°13 ; anticoagulation prophylactique autorisée, par ex. Héparine LMW, ASS jusqu'à 250mg/qd)
    • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 par µL (1,5 x 109/L) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
    • Albumine sérique ≥ 2,8 g par dL (28 g/L)

12. Échantillon de tissu tumoral avant le traitement (si disponible)

    • Si du tissu tumoral est disponible, un spécimen de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou environ 10 à 15 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées doivent être soumis avec un rapport de pathologie associé.
    • Si les échantillons FFPE décrits ci-dessus ne sont pas disponibles, tout type d'échantillons (y compris l'aspiration à l'aiguille fine, les échantillons de culots cellulaires [par exemple, d'épanchement pleural] et les échantillons de lavage) sont également acceptables. Ce spécimen doit être accompagné du rapport de pathologie associé.
    • Si le tissu tumoral n'est pas disponible (par exemple, le patient n'a jamais subi de biopsie ou de tissu appauvri en raison de tests de diagnostic antérieurs), les patients sont toujours éligibles.
13. Test de grossesse sérique négatif effectué moins de ou égal à 7 jours avant la randomisation, pour les femmes en âge de procréer uniquement.
14. Absence de varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement : disponibilité de l'oesophagogastroduodénoscopie (pas plus de 6 mois) dans laquelle toutes les tailles de varices (petites à grandes) ont été évaluées et les varices ont été traitées selon la norme de soins locale avant l'inscription.
15. Absence d'autres comorbidités sévères
16. Résolution de tout événement indésirable aigu, cliniquement significatif, lié au traitement, d'une thérapie / procédure antérieure à un grade ≤ 1 avant l'entrée à l'étude, à l'exception de l'alopécie.

17. Pour les patients porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) actif :

    • ADN du VHB ≤ 500 UI/mL obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ET
    • Traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) pendant au moins 14 jours avant l'entrée dans l'étude et la volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude.

18. Pour les patients atteints du virus de l'hépatite C (VHC) actif :

    • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles, même si le test de réaction en chaîne par polymérase est positif pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
    • Cependant, la thérapie antivirale contre le VHC n'est autorisée qu'avant l'essai mais pas pendant l'essai.

19. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, 6 mois après la dernière dose de bevacizumab, ou 1 mois après la dernière procédure TACE.

    • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).
    • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
    • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

20. Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

    • Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab ou 1 mois après la dernière procédure TACE. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
    • Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab ou 1 mois après la dernière procédure TACE pour éviter d'exposer l'embryon.
    • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

1. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC.
2. Maladie encore accessible à la chirurgie curative ou à la transplantation ou à l'ablation curative.
3. Traitement antérieur par atezolizumab ou bevacizumab.
4. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la mort programmée 1 (PD1), du ligand de la mort programmée (PD-L1) ou de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou toute forme d'immunothérapie anticancéreuse pour le CHC.

5. TACE antérieur ou tout autre traitement transartériel pour le CHC

   • RFA / MWA antérieur autorisé (se référer au critère d'inclusion #6)
   • Les autres thérapies locales sont interdites (ex. cryoablation, ultrasons focalisés de haute intensité, électroporation irréversible)

6. Étendue de la maladie trop avancée :

   • Preuve d'invasion macrovasculaire (même segmentaire) sur l'imagerie de base / d'éligibilité
   • Modèle multinodulaire massif empêchant une TACE adéquate
   • Maladie extrahépatique
7. Tumeur de type CHC infiltrant diffus (tumeurs infiltrantes hypovasculaires aux contours mal définis)

8. Ascite cliniquement significative, définie comme une ascite nécessitant une intervention non pharmacologique (par ex. paracentèse) pour maintenir le contrôle symptomatique, dans les 6 mois précédant la première dose programmée.

   • Patients présentant une ascite nécessitant une intervention pharmacologique (par ex. diurétiques) et stables pendant ≥ 2 mois avec de faibles doses de diurétiques (spironolactone 100 mg/j ou équivalent) pour l'ascite sont éligibles. Il convient de noter que les diurétiques pour d'autres indications telles que l'insuffisance cardiaque congestive ne sont pas pris en compte à cet égard.

9. Radiothérapie antérieure pour CHC
10. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante ≤ 28 jours avant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure.
11. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque (New York Heart Association Classe II ou supérieure), un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant la randomisation, ainsi que des arythmies instables (remarque : les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés), un angor instable, angine de poitrine d'apparition récente (commencée au cours des 3 derniers mois).
12. Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (TA) ≥150 mmHg ou une pression artérielle diastolique (TA) ≥100 mmHg, avec ou sans médicament antihypertenseur. Les patients présentant des élévations initiales de la pression artérielle (TA) sont éligibles si l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs abaisse la pression pour répondre aux critères d'entrée.
13. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement de l'étude) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques).
14. Antécédents ou phéochromocytome actuel.
15. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire ≤ 6 mois avant la randomisation.

16. En ce qui concerne l'éligibilité à une TACE adéquate, les patients présentant l'une des conditions suivantes sont exclus :

    • Antécédents d'anastomose bilio-entérique ou de procédure biliaire (par exemple, papillotomie endoscopique ou pose de stent biliaire) ou patients atteints d'aérobilie
    • Obstruction biliaire centrale (canal intrahépatique droit ou gauche, canal hépatique commun, voie cholédoque)
    • Occlusion coeliaque
17. Infection en cours > grade 2 NCI-CTCAE version 5.0.
18. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.
19. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure.
20. Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique ou de toute hémorragie ou événement hémorragique> grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant la randomisation.
21. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
22. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
23. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
24. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation, y compris des antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou à la protéine de fusion ; hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou de bevacizumab.
25. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
26. Tuberculose active
27. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé.
28. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris la pneumonie), de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique, de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) Remarque : Antécédents de radiothérapie une pneumonie dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisée.
29. Protéinurie persistante de grade CTC 3 ou supérieur (> 3,5 g/24 h, mesuré par le rapport protéines urinaires/créatinine sur un échantillon d'urine aléatoire).
30. Toute condition de malabsorption.
31. Femmes enceintes ou allaitantes
32. Maladies systémiques comorbides ou autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interférerait de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.

33. Maladie auto-immune active ou antécédents, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

    Remarque : Les antécédents d'hypothyroïdie à médiation auto-immune avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde ou de diabète sucré de type 1 contrôlé avec un régime d'insuline stable peuvent être éligibles sur la base d'une consultation avec le moniteur médical du promoteur. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois
34. Épanchement pleural ou ascite (thoracique/abdominale) provoquant une insuffisance respiratoire (≥CTCAE version 4.0 dyspnée de grade 2).

35. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
36. Utilisation de tout remède à base de plantes connu pour interférer avec le foie ou d'autres fonctions d'organes majeurs. Les patients doivent informer l'investigateur de tous les remèdes à base de plantes utilisés au cours de l'étude.
37. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début du recrutement, ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
38. Antécédents de malignité autre que le CHC dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des malignités avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par ex. Taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un carcinome cutané non mélanome, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l'utérus de stade I
39. Réception d'un médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude
40. Patient ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou incapable d'accorder un consentement éclairé fiable.