Badanie ABC-HCC: Atezolizumab Plus Bevacizumab vs. Chemoembolizacja przeztętnicza (TACE) w pośrednim stadium raka wątrobowokomórkowego

Kryteria przyjęcia:

1. Dostępny podpisany formularz świadomej zgody
2. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody (dla Tajwanu: ≥ 20 lat)
3. Potwierdzone rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego na podstawie wyników badań histopatologicznych tkanki guza lub typowego obrazowania diagnostycznego na podstawie dynamicznego CT lub MRI zgodnie z kryteriami AASLD.
4. Choroba niekwalifikująca się do leczenia chirurgicznego, przeszczepu lub ablacji leczniczej, ALE choroba podatna na TACE

5. Stopień zaawansowania choroby według następujących parametrów:

   • Wieloogniskowy HCC poza kryteriami mediolańskimi (tj. > 3 zmiany dowolnej wielkości LUB ≥ 2 zmiany, z których co najmniej jedna ma średnicę ≥ 3 cm)
   • Więcej niż jeden nieleczony HCC nieleczony guzek > 10 mm wykazujący hiperwzmocnienie tętnicze
   • Brak masywnego wieloguzkowego wzoru uniemożliwiającego odpowiednią TACE
   • Brak guza typu rozlanego naciekającego HCC
   • Opatentowany przepływ żyły wrotnej
   • Brak inwazji/zakrzepicy żyły wrotnej (nawet segmentowej) w obrazowaniu wyjściowym/kwalifikowalnym
   • Brak choroby pozawątrobowej
6. Pacjenci z nawrotem po resekcji/ablacji kwalifikują się, jeśli początkowo uzyskali całkowitą odpowiedź ORAZ nawrót wystąpił w ciągu 2 lat (tj. ≤730 dni) przed włączeniem do badania ORAZ jeśli w punkcie czasowym włączenia do badania obecne są ≥ 2 nieleczone guzki > 10 mm ze wzmocnieniem tętniczym.
7. Klasa A w skali Childa-Pugha bez wodobrzusza wymagająca więcej niż 100 mg spironolaktonu/dobę (patrz kryteria wykluczenia) przy włączeniu.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w momencie rejestracji wynosił 0.
9. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego
10. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące

11. Następujące wartości laboratoryjne uzyskano mniej niż lub równo 7 dni przed randomizacją.

    • Liczba płytek krwi ≥ 75 000 na µl (75x109/l)
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g na dL [dozwolona transfuzja]
    • Bilirubina całkowita ≤ 2,0 x górna granica normy (GGN)
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Test paskowy moczu na białkomocz ≤ 2+ (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) Pacjenci, u których stwierdzono białkomocz ≥ 2+ w badaniu paskowym na początku badania moczu, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać
    • INR lub aPTT ≤ 1,5 x ULN (leczenie przeciwkrzepliwe terapeutyczne zabronione – patrz kryterium wykluczenia nr 13; dozwolone profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, m.in. heparyna LMW, ASS do 250mg/qd)
    • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 na µl (1,5x109/l) bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
    • Albumina surowicy ≥ 2,8 g na dl (28 g/l)

12. Próbka tkanki guza przed leczeniem (jeśli jest dostępna)

    • Jeśli dostępna jest tkanka guza, należy przedłożyć utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie próbkę guza (FFPE) w bloku parafinowym (preferowane) lub około 10 do 15 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki wraz z odpowiednim raportem histopatologicznym.
    • Jeżeli próbki FFPE opisane powyżej nie są dostępne, dopuszczalne są również wszelkiego rodzaju próbki (w tym próbki aspiracyjne cienkoigłowe, próbki osadu komórkowego [np. z wysięku opłucnowego] i próbki popłuczyn). Do tej próbki należy dołączyć powiązany raport histopatologiczny.
    • Jeśli tkanka guza nie jest dostępna (np. pacjent nigdy nie był poddawany biopsji lub tkanka została wyczerpana z powodu wcześniejszych badań diagnostycznych), pacjenci nadal kwalifikują się.
13. Ujemny test ciążowy z surowicy wykonany na mniej niż 7 dni przed randomizacją, wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym.
14. Brak obecności nieleczonych lub niecałkowicie leczonych żylaków z krwawieniem lub wysokiego ryzyka krwawienia: Dostępność ezofagogastroduodenoskopii (nie starszej niż 6 miesięcy), w której oceniono wszystkie rozmiary żylaków (małych do dużych) i żylaki leczono zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed zapisaniem się.
15. Brak innych ciężkich chorób współistniejących
16. Ustąpienie wszelkich ostrych, istotnych klinicznie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem z wcześniejszej terapii/zabiegu do stopnia ≤ 1 przed włączeniem do badania, z wyjątkiem łysienia.

17. Dla pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV):

    • DNA HBV ≤500 IU/ml uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ORAZ
    • Leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnym standardem opieki, np. entekawirem) przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania i chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania.

18. Dla pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV):

    • Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się, również jeśli test reakcji łańcuchowej polimerazy jest pozytywny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
    • Jednak terapia przeciwwirusowa przeciwko HCV jest dozwolona tylko przed badaniem, ale nie w trakcie badania.

19. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu, 6 miesięcy po ostatniej dawki bewacyzumabu lub 1 miesiąc po ostatnim zabiegu TACE.

    • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).
    • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

20. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

    • W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje odsetkiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu lub przez 1 miesiąc po ostatniej procedurze TACE. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
    • W przypadku ciężarnych partnerek mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu lub 1 miesiąc po ostatniej procedurze TACE, aby uniknąć narażenia zarodka.
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
2. Choroba nadal podatna na leczniczą operację, przeszczep lub ablację leczniczą.
3. Wcześniejsze leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem.
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorami programowanej śmierci 1 (PD1), ligandem programowanej śmierci (PD-L1) lub cytotoksycznymi białkami związanymi z limfocytami T 4 (CTLA-4) lub jakąkolwiek formą immunoterapii raka HCC.

5. Uprzednie TACE lub jakiekolwiek inne leczenie przeztętnicze HCC

   • Poprzednie RFA / MWA dozwolone (patrz kryterium włączenia nr 6)
   • Inne terapie miejscowe są zabronione (np. krioablacja, skoncentrowane ultradźwięki o dużym natężeniu, nieodwracalna elektroporacja)

6. Stopień zaawansowania choroby:

   • Dowody na inwazję makronaczyniową (nawet segmentową) w obrazowaniu wyjściowym/kwalifikowalnym
   • Masywny wzór wieloguzkowy uniemożliwiający odpowiednią TACE
   • Choroba pozawątrobowa
7. Guz typu rozlanego naciekającego HCC (hipowaskularne guzy naciekowe o słabo zdefiniowanych granicach)

8. Wodobrzusze o znaczeniu klinicznym, zdefiniowane jako wodobrzusze wymagające interwencji niefarmakologicznej (np. paracentezy) w celu utrzymania kontroli objawów, w ciągu 6 miesięcy przed zaplanowaną pierwszą dawką.

   • Pacjenci z wodobrzuszem wymagającym interwencji farmakologicznej (np. leki moczopędne) i stabilna przez ≥2 miesiące przy niskich dawkach diuretyków (spironolakton 100 mg/d lub równoważna) w przypadku wodobrzusza kwalifikują się. Warto zauważyć, że leki moczopędne stosowane w innych wskazaniach, takich jak zastoinowa niewydolność serca, nie są w tym względzie brane pod uwagę.

9. Wcześniejsza radioterapia HCC
10. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy ≤28 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania lub brak powrotu do zdrowia po skutkach ubocznych takiego zabiegu.
11. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca (klasa II lub wyższa według New York Heart Association), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, a także niestabilne zaburzenia rytmu (uwaga: beta-adrenolityki lub digoksyna są dozwolone), niestabilna dusznica bolesna, dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
12. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥100 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci z początkowym podwyższonym ciśnieniem krwi (BP) kwalifikują się, jeśli rozpoczęcie lub modyfikacja leczenia hipotensyjnego obniży ciśnienie, aby spełnić kryteria włączenia.
13. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych antykoagulantów lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych).
14. Historia lub aktualny guz chromochłonny.
15. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna ≤6 miesięcy przed randomizacją.

16. Jeśli chodzi o kwalifikowalność do odpowiedniego TACE, wykluczeni są pacjenci, u których występuje jeden z poniższych warunków:

    • Przeszłe zespolenie żółciowo-jelitowe lub zabieg na drogach żółciowych (np. Papillotomia endoskopowa lub stentowanie dróg żółciowych) lub pacjenci z aerobilią
    • Niedrożność dróg żółciowych centralnych (przewód wewnątrzwątrobowy prawy lub lewy, przewód wątrobowy wspólny, przewód żółciowy wspólny)
    • Okluzja trzewna
17. Trwająca infekcja > stopień 2 NCI-CTCAE wersja 5.0.
18. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia.
19. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego.
20. Dowody lub historia skazy krwotocznej lub jakiegokolwiek krwotoku lub krwawienia > stopnia 3 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
21. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
22. Niewydolność nerek wymagająca dializy hemo- lub otrzewnowej.
23. Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
24. znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie, w tym ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białko fuzyjne w wywiadzie; znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub bewacyzumabu.
25. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
26. Aktywna gruźlica
27. Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody.
28. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. dozwolone jest zapalenie płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
29. Utrzymujący się białkomocz stopnia 3. lub wyższego według CTC (> 3,5 g/24 h, mierzony stosunkiem białka do kreatyniny w moczu w losowej próbce moczu).
30. Wszelkie stany złego wchłaniania.
31. Kobiety w ciąży lub karmiące
32. Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.

33. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

    Uwaga: Niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie po stałej dawce hormonu zastępczego tarczycy lub kontrolowana cukrzyca typu 1 przy stałym schemacie insuliny mogą być kwalifikowane na podstawie konsultacji z monitorem medycznym sponsora. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
34. Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze (klatki piersiowej/brzusznej) powodujące upośledzenie oddychania (≥CTCAE wersja 4.0, stopień 2, duszność).

35. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast).
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
36. Stosowanie jakichkolwiek leków ziołowych, o których wiadomo, że wpływają na wątrobę lub inne ważne funkcje narządów. Pacjenci muszą powiadomić badacza o wszystkich lekach ziołowych stosowanych podczas badania.
37. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem rekrutacji lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
38. Historia nowotworu innego niż HCC w ciągu 3 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS >90%), taki jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
39. Otrzymanie badanego leku w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania leku
40. Pacjent z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub niezdolnością do wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.