Die ABC-HCC-Studie: Atezolizumab plus Bevacizumab vs. transarterielle Chemoembolisation (TACE) bei hepatozellulärem Karzinom im mittleren Stadium

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung verfügbar
2. Patienten ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (für Taiwan: ≥ 20 Jahre)
3. Gesicherte hepatozelluläre Karzinomdiagnose basierend auf histopathologischen Befunden aus Tumorgewebe oder typischer diagnostischer Bildgebung auf dynamischem CT oder MRT gemäß AASLD-Kriterien.
4. Krankheit, die einer kurativen Operation oder Transplantation oder kurativen Ablation nicht zugänglich ist, ABER Krankheit, die einer TACE zugänglich ist

5. Ausmaß der Erkrankung nach folgenden Parametern:

   • Multifokales HCC jenseits der Milan-Kriterien (d. h. >3 Läsionen beliebiger Größe ODER ≥2 Läsionen, von denen mindestens eine ≥ 3 cm groß ist)
   • Mehr als ein unbehandelter HCC unbehandelter Knoten > 10 mm mit arterieller Hyperenhancement
   • Kein massives multinoduläres Muster, das eine adäquate TACE verhindert
   • Kein Tumor eines diffus infiltrativen HCC-Typs
   • Offener Pfortaderfluss
   • Keine Pfortaderinvasion/Thrombose (auch segmental) bei Baseline-/Eignungs-Bildgebung
   • Keine extrahepatische Erkrankung
6. Patienten mit einem Rezidiv nach Resektion/Ablation sind geeignet, wenn sie anfänglich ein vollständiges Ansprechen erreicht haben UND sich innerhalb von 2 Jahren ein Rezidiv entwickelt hat (d. h. ≤730 Tage) vor Studieneinschluss UND wenn ≥ 2 unbehandelte Knoten mit > 10 mm mit arterieller Verstärkung zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses vorhanden sind.
7. Child-Pugh-Score-Klasse A ohne Aszites, die bei der Einschreibung mehr als 100 mg Spironolacton/Tag erfordert (siehe Ausschlusskriterien).
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bei der Registrierung.
9. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion
10. Lebenserwartung ≥ 3 Monate

11. Die folgenden Laborwerte wurden weniger als oder gleich 7 Tage vor der Randomisierung erhalten.

    • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 pro µL (75x109/L)
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g pro dl [Transfusion erlaubt]
    • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 x ULN
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
    • Urinteststäbchen bei Proteinurie ≤ 2+ (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Patienten, bei denen eine Proteinurie ≥2+ bei der Urinteststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und dies nachweisen
    • INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN (therapeutische Antikoagulation verboten – siehe Ausschlusskriterium #13; prophylaktische Antikoagulation erlaubt, z. LMW-Heparin, ASS bis zu 250 mg/qd)
    • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 pro µl (1,5 x 109/l) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g pro dl (28 g/l)

12. Tumorgewebeprobe vor der Behandlung (falls verfügbar)

    • Wenn Tumorgewebe verfügbar ist, sollten eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder etwa 10 bis 15 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten zusammen mit einem dazugehörigen Pathologiebericht eingereicht werden.
    • Wenn die oben beschriebenen FFPE-Proben nicht verfügbar sind, sind alle Arten von Proben (einschließlich Feinnadelaspiration, Zellpelletproben [z. B. aus Pleuraerguss] und Lavage-Proben) ebenfalls akzeptabel. Dieser Probe sollte der zugehörige Pathologiebericht beigefügt werden.
    • Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist (z. B. der Patient hat sich nie einer Biopsie unterzogen oder das Gewebe aufgrund früherer diagnostischer Tests aufgebraucht wurde), sind die Patienten dennoch förderfähig.
13. Negativer Schwangerschaftstest im Serum, der weniger als oder gleich 7 Tage vor der Randomisierung durchgeführt wurde, nur für Frauen im gebärfähigen Alter.
14. Kein Vorhandensein von unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko: Verfügbarkeit einer Ösophagogastroduodenoskopie (nicht älter als 6 Monate), bei der alle Größen von Varizen (klein bis groß) untersucht und Varizen gemäß lokalem Behandlungsstandard behandelt wurden vor der Einschreibung.
15. Fehlen anderer schwerer Komorbiditäten
16. Abklingen aller akuten, klinisch signifikanten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse von früheren Therapien/Vorgängen auf Grad ≤ 1 vor Studieneintritt, mit Ausnahme von Alopezie.

17. Für Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV):

    • HBV-DNA ≤500 IE/ml, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde, UND
    • Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) für mindestens 14 Tage vor Studienbeginn und Bereitschaft zur Fortsetzung der Behandlung für die Dauer der Studie.

18. Für Patienten mit aktivem Hepatitis-C-Virus (HCV):

    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind geeignet, auch wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest positiv auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
    • Eine antivirale Therapie gegen HCV ist jedoch nur vor der Studie erlaubt, nicht aber während der Studie.

19. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis, 6 Monate danach der letzten Bevacizumab-Dosis oder 1 Monat nach dem letzten TACE-Eingriff.

    • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).
    • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer.
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

20. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

    • Bei gebärfähigen Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis oder 1 Monat führen nach dem letzten TACE-Verfahren. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
    • Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis oder 1 Monat nach dem letzten TACE-Verfahren abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
2. Krankheit, die noch einer kurativen Operation oder Transplantation oder kurativen Ablation zugänglich ist.
3. Vorherige Behandlung mit Atezolizumab oder Bevacizumab.
4. Vorherige Behandlung mit einem programmierten Tod 1 (PD1), einem programmierten Todesliganden (PD-L1) oder zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein 4 (CTLA-4)-Inhibitoren oder einer Form von Krebsimmuntherapie für HCC.

5. Vorherige TACE oder eine andere transarterielle Behandlung für HCC

   • Vorherige RFA / MWA zulässig (siehe Einschlusskriterium Nr. 6)
   • Andere lokale Therapien sind verboten (z. Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, irreversible Elektroporation)

6. Ausmaß der Erkrankung zu weit fortgeschritten:

   • Nachweis einer makrovaskulären Invasion (sogar segmental) in der Grundlinien-/Berechtigungsbildgebung
   • Massives multinoduläres Muster, das eine adäquate TACE verhindert
   • Extrahepatische Erkrankung
7. Tumor vom diffus infiltrativen HCC-Typ (hypovaskuläre infiltrative Tumoren mit schlecht definierten Grenzen)

8. Klinisch relevanter Aszites, definiert als Aszites, der eine nicht-pharmakologische Intervention erfordert (z. Parazentese), um die symptomatische Kontrolle aufrechtzuerhalten, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten planmäßigen Dosis.

   • Patienten mit Aszites, die eine pharmakologische Intervention erfordern (z. B. Diuretika) und stabil für ≥ 2 Monate bei niedrigen Dosen von Diuretika (Spironolacton 100 mg/Tag oder Äquivalent) für Aszites. Beachten Sie, dass Diuretika für andere Indikationen wie Herzinsuffizienz in dieser Hinsicht nicht berücksichtigt werden.

9. Frühere Strahlentherapie für HCC
10. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 28 Tage vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie oder Nichterholung von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs.
11. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung (New York Heart Association Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung sowie instabile Arrhythmien (Hinweis: Betablocker oder Digoxin sind zulässig), instabile Angina pectoris, neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen).
12. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (BP) ≥ 150 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck (BP) ≥ 100 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Patienten mit anfänglichen Blutdruckerhöhungen sind geeignet, wenn die Einleitung oder Anpassung einer antihypertensiven Medikation den Druck senkt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen.
13. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken.
14. Vorgeschichte oder aktuelles Phäochromozytom.
15. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfälle (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie ≤6 Monate vor Randomisierung.

16. In Bezug auf die Eignung für eine adäquate TACE sind Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen ausgeschlossen:

    • Vorgeschichte von bilioenterischer Anastomose oder biliärem Eingriff (z. B. endoskopische Papillotomie oder Gallenstent) oder Patienten mit Aerobilie
    • Zentrale Gallenobstruktion (rechter oder linker intrahepatischer Gang, gemeinsamer Lebergang, gemeinsamer Gallengang)
    • Zöliakie-Verschluss
17. Laufende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE Version 5.0.
18. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
19. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe.
20. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder einer Blutung oder eines Blutungsereignisses > CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
21. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
22. Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert.
23. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
24. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung, einschließlich einer Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein; bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierung.
25. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV)
26. Aktive Tuberkulose
27. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
28. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs Hinweis: Vorgeschichte von Bestrahlung Pneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
29. Anhaltende Proteinurie CTC-Grad 3 oder höher (> 3,5 g/24 Std., gemessen anhand des Protein-Kreatinin-Verhältnisses im Urin einer zufälligen Urinprobe).
30. Jegliche Malabsorptionsbedingungen.
31. Schwangere oder stillende Frauen
32. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.

33. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

    Hinweis: Die Vorgeschichte einer autoimmunvermittelten Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen oder eines kontrollierten Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors förderfähig sein. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide in den letzten 12 Monaten erforderten
34. Pleuraerguss oder (thorakaler/abdominaler) Aszites, der die Atemwege beeinträchtigt (≥ CTCAE Version 4.0 Grad 2 Dyspnoe).

35. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
    • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
36. Verwendung von pflanzlichen Heilmitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Leber oder andere wichtige Organfunktionen beeinträchtigen. Die Patienten müssen den Prüfarzt über alle während der Studie verwendeten pflanzlichen Heilmittel informieren.
37. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Rekrutierung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird.
38. Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als HCC innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. B. adäquat behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
39. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments
40. Patient mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen.