ABC-HCC-prövningen: Atezolizumab Plus Bevacizumab vs. transarteriell kemoembolisering (TACE) vid hepatocellulärt karcinom i mellanstadium

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke tillgängligt
2. Patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (för Taiwan: ≥ 20 år)
3. Bekräftad hepatocellulär karcinomdiagnos baserad på histopatologiska fynd från tumörvävnad eller typisk diagnostisk avbildning på dynamisk CT eller MRI enligt AASLD-kriterier.
4. Sjukdom som inte är mottaglig för läkande kirurgi eller transplantation eller läkande ablation MEN sjukdom mottaglig för TACE

5. Omfattningen av sjukdomen enligt följande parametrar:

   • Multifokal HCC utöver Milanos kriterier (dvs. >3 lesioner av valfri storlek ELLER ≥2 lesioner där minst en av dem är ≥ 3 cm)
   • Mer än en obehandlad HCC obehandlad nodul > 10 mm som visar arteriell hyperförstärkning
   • Inget massivt multinodulärt mönster som förhindrar adekvat TACE
   • Ingen tumör av diffus infiltrativ HCC-typ
   • Patent portal venflöde
   • Ingen portalveninvasion/trombos (även segmentell) vid baslinje-/kvalificeringsavbildning
   • Ingen extrahepatisk sjukdom
6. Patienter med recidiv efter resektion/ablation är kvalificerade om de initialt har uppnått fullständigt svar OCH recidiv utvecklats inom 2 år (dvs. ≤730 dagar) före försöksinkludering OCH om ≥ 2 obehandlade knölar med > 10 mm med arteriell förstärkning är närvarande vid tidpunkten för försöksinklusionen.
7. Child-Pugh poäng klass A utan ascites som kräver mer än 100 mg spironolakton/dag (se uteslutningskriterier) vid inskrivning.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 vid inskrivning.
9. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion
10. Förväntad livslängd på ≥ 3 månader

11. Följande laboratorievärden erhölls mindre än eller lika med 7 dagar före randomisering.

    • Trombocytantal ≥ 75 000 per µL (75x109/L)
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g per dL [transfusion tillåten]
    • Totalt bilirubin ≤ 2,0 x den övre normalgränsen (ULN)
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCL) ≥ 50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel)
    • Urinsticka för proteinuri ≤ 2+ (inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling) Patienter som upptäcks ha ≥2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa
    • INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN (terapeutisk antikoagulering förbjuden - se uteslutningskriterium #13; profylaktisk antikoagulering tillåten, t.ex. LMW heparin, ASS upp till 250mg/qd)
    • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 per µL (1,5x109/L) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g per dL (28 g/L)

12. Tumörvävnadsprov för förbehandling (om tillgängligt)

    • Om tumörvävnad är tillgänglig ska ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller cirka 10 till 15 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt skickas in tillsammans med en tillhörande patologirapport.
    • Om FFPE-prover beskrivna ovan inte är tillgängliga, är alla typer av prover (inklusive finnålsaspiration, cellpelletsprover [t.ex. från pleurautgjutning] och sköljprover) också acceptabla. Detta prov ska åtföljas av den tillhörande patologirapporten.
    • Om tumörvävnad inte är tillgänglig (t.ex. patienten aldrig har genomgått biopsi eller vävnad utarmad på grund av tidigare diagnostisk testning), är patienter fortfarande berättigade.
13. Negativt serumgraviditetstest utfört mindre än eller lika med 7 dagar före randomisering, endast för kvinnor i fertil ålder.
14. Ingen förekomst av obehandlade eller ofullständigt behandlade varicer med blödning eller hög risk för blödning: Tillgång till esophagogastroduodenoscopy (inte äldre än 6 månader) där alla storlekar av varicer (små till stora) hade bedömts och varicer behandlades enligt lokal vårdstandard före inskrivningen.
15. Frånvaro av andra allvarliga komorbiditeter
16. Upplösning av alla akuta, kliniskt signifikanta behandlingsrelaterade biverkningar från tidigare behandling/procedur till grad ≤ 1 före studiestart, med undantag för alopeci.

17. För patienter med aktivt hepatit B-virus (HBV):

    • HBV-DNA ≤500 IE/ml erhållet inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling, OCH
    • Anti-HBV-behandling (enligt lokal vårdstandard, t.ex. entecavir) i minst 14 dagar innan studiestart och villighet att fortsätta behandlingen under hela studiens längd.

18. För patienter med aktivt hepatit C-virus (HCV):

    • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade, även om polymeraskedjereaktionstestning är positiv för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
    • Antiviral terapi mot HCV är dock endast tillåten före prövningen men inte under prövningen.

19. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab, eller 1 månad efter den sista TACE-proceduren.

    • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ).
    • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
    • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

20. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

    • Med kvinnliga partners i fertil ålder måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab eller 1 månad efter det senaste TACE-förfarandet. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
    • Med gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab eller 1 månad efter den sista TACE-proceduren för att undvika att exponera embryot.
    • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

1. Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC.
2. Sjukdom som fortfarande är mottaglig för botande kirurgi eller transplantation eller botande ablation.
3. Tidigare behandling med atezolizumab eller bevacizumab.
4. Tidigare behandling med en programmerad död 1 (PD1), programmerad dödsligand (PD-L1), eller cytotoxiska T-lymfocytassocierade protein 4 (CTLA-4) hämmare, eller någon form av cancerimmunterapi för HCC.

5. Tidigare TACE eller någon annan transarteriell behandling för HCC

   • Tidigare RFA/MWA tillåtna (se inkluderingskriterium #6)
   • Andra lokala terapier är förbjudna (t.ex. kryoablation, högintensivt fokuserat ultraljud, irreversibel elektroporation)

6. Omfattning av sjukdomen för avancerad:

   • Bevis på makrovaskulär invasion (även segmentell) på baslinje/kvalificeringsavbildning
   • Massivt multinodulärt mönster som förhindrar adekvat TACE
   • Extrahepatisk sjukdom
7. Tumör av diffus infiltrativ HCC-typ (hypovaskulära infiltrativa tumörer med dåligt definierade gränser)

8. Kliniskt meningsfull ascites, definierad som ascites som kräver icke-farmakologisk intervention (t.ex. paracentes) för att upprätthålla symtomatisk kontroll, inom 6 månader före den första schemalagda dosen.

   • Patienter med ascites som kräver farmakologisk intervention (t.ex. diuretika) och stabila i ≥2 månader på låga doser av diuretika (spironolakton 100 mg/d eller motsvarande) för ascites är berättigade. Observera att diuretika för andra indikationer såsom kongestiv hjärtsvikt inte beaktas i detta avseende.

9. Tidigare strålbehandling för HCC
10. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada ≤28 dagar före randomisering eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång eller icke-återhämtning från biverkningar av något sådant ingrepp.
11. Betydande hjärt-kärlsjukdom, såsom hjärtsjukdom (New York Heart Association klass II eller högre), hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader före randomisering, såväl som instabila arytmier (observera: betablockerare eller digoxin är tillåtna), instabil angina, nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna).
12. Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (BP) ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck (BP) ≥100 mmHg, med eller utan antihypertensiv medicin. Patienter med initialt blodtryckshöjningar (BP) är berättigade om initiering eller justering av blodtryckssänkande läkemedel sänker trycket för att uppfylla inträdeskriterierna.
13. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före studiebehandlingens start) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel i terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte.
14. Historik av eller aktuellt feokromocytom.
15. Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli ≤6 månader före randomisering.

16. När det gäller berättigande till adekvat TACE, utesluts patienter som uppvisar något av följande tillstånd:

    • Tidigare anamnes på bilioenterisk anastomos eller gallingrepp (t.ex. endoskopisk papillotomi eller gallstent) eller patienter med aerobilia
    • Central gallvägsobstruktion (höger eller vänster intrahepatisk gång, gemensam levergång, gemensam gallgång)
    • Celiaki ocklusion
17. Pågående infektion > grad 2 NCI-CTCAE version 5.0.
18. Patienter med krampanfall som kräver medicin.
19. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.
20. Bevis eller historia av blödningsdiates eller någon blödning eller blödningshändelse >CTCAE grad 3 inom 4 veckor före randomisering.
21. Icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
22. Njursvikt som kräver hemo- eller peritonealdialys.
23. Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.
24. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen inklusive en historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsprotein; känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringen atezolizumab eller bevacizumab.
25. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV)
26. Aktiv tuberkulos
27. Interstitiell lungsjukdom med pågående tecken och symtom vid tidpunkten för informerat samtycke.
28. Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av bröstkorg (CT-beräknad scanmografi) lunginflammation inom strålfältet (fibros) är tillåten.
29. Ihållande proteinuri av CTC grad 3 eller högre (> 3,5 g/24 timmar, mätt med urinprotein: kreatininförhållande på ett slumpmässigt urinprov).
30. Eventuella malabsorptionsförhållanden.
31. Gravida eller ammande kvinnor
32. Komorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.

33. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, multipel skleros, guillain-scrollsyndrom vaskulit eller glomerulonefrit.

    Obs: Historik av autoimmun-medierad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon eller kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade baserat på samråd med sponsorns medicinska monitor. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
34. Pleurautgjutning eller ascites (thorakal/abdominal) som orsakar andningsproblem (≥CTCAE version 4.0 grad 2 dyspné).

35. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

    • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien.
    • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
36. Användning av växtbaserade läkemedel som är kända för att störa levern eller andra viktiga organfunktioner. Patienterna måste meddela utredaren om alla naturläkemedel som används under studien.
37. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom fyra veckor före start av inskrivning, eller förväntan om att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
38. Andra maligniteter i anamnesen än HCC inom 3 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t. 5-års OS-frekvens >90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ eller stadium I livmodercancer
39. Mottagande av ett prövningsläkemedel inom 28 dagar före påbörjandet av studieläkemedlet
40. Patient med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge tillförlitligt informerat samtycke.