ASP8374 + Cemiplimab dans le gliome récurrent

Critère d'intégration:

• Avoir un GBM de grade IV de l'OMS confirmé histologiquement ou ses variantes. Les participants seront éligibles si l'histologie initiale était un gliome de bas grade et qu'un diagnostic histologique ultérieur de GBM est posé. Les participants atteints de gliome malin récurrent de grade III de l'OMS seront autorisés à s'inscrire à la cohorte 1 uniquement.
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Avoir un indice de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Annexe A).
• Traitement antérieur de première intention avec au moins une radiothérapie.
• Soyez à la première ou à la deuxième rechute. Remarque : La rechute est définie comme une progression après le traitement initial (c'est-à-dire radiothérapie ± chimiothérapie). Pour les participants ayant déjà reçu un traitement pour un gliome de bas grade, le diagnostic chirurgical d'un gliome de haut grade sera considéré comme la première rechute.
• Les participants doivent avoir montré des preuves sans équivoque de la progression tumorale par IRM ou tomodensitométrie.

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant l'inscription.

  • Tableau 1 : Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate

    • Valeur de laboratoire du système

      • Hématologique Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL Plaquettes ≥100 000/mcL Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)

      • Rénal Créatinine sérique OU mesure ou calcul d'une clairance de la créatinine (GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl) ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU

        ≥ 60 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle a La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

      • Hépatique Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN institutionnelle OU Bilirubine directe ≤ LSN institutionnelle pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN institutionnelle AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle OU

        ≤ 5 X LSN institutionnelle pour les participants atteints du syndrome de Gilberts Albumine > 2,5 mg/dL

      • Coagulation Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN en établissement à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ≤ 1,5 X en établissement LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• CT ou IRM avec contraste amélioré dans les 14 jours précédant l'inscription. REMARQUE : Pour les participants de la cohorte 2 uniquement : en raison du fait que l'IRM de dépistage ne sera pas utilisée à des fins de réponse, les participants peuvent être inscrits si l'examen de dépistage est > 14 jours à compter de l'inscription avec l'approbation prospective du PI général, le Dr David Reardon ( pour les circonstances approuvées de manière prospective, une exception d'éligibilité n'aura pas besoin d'être déposée).
• Un intervalle d'au moins 3 semaines (jusqu'à l'enregistrement) entre une résection chirurgicale antérieure ou une semaine pour une biopsie stéréotaxique.
• Un intervalle d'au moins 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et l'enregistrement, à moins qu'il n'y ait une confirmation histologique sans équivoque de la progression tumorale ou de la progression radiographique en dehors du champ de rayonnement antérieur.
• Les participants doivent avoir récupéré au grade 0 ou 1 ou au niveau de référence avant le traitement des effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur (les exceptions incluent, mais sans s'y limiter, l'alopécie, les valeurs de laboratoire non répertoriées selon les critères d'inclusion et la lymphopénie qui est fréquente après un traitement par le témozolomide).

• Depuis le début du traitement à l'étude, les périodes suivantes doivent s'être écoulées :

  • 5 demi-vies de tout agent expérimental à petite molécule
  • 4 semaines à partir du traitement cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide, 6 semaines pour les nitrosourées et 7 jours pour les agents administrés quotidiennement)
  • 6 semaines d'anticorps, ou 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales
  • Aucune période de sevrage requise pour les thérapies TTF ou vaccinales antérieures
• Les participants doivent être planifiés pour subir une intervention chirurgicale cliniquement indiquée, telle que déterminée par leurs prestataires de soins (cohorte 2 uniquement).
• La participante en âge de procréer doit avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL et estradiol < 20 pg/mL ou avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle considère comme n'étant pas en mesure de procréer.

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement de l'étude et pendant 120 jours après l'arrêt de l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme :

  • je. Vraie Abstinence : Lorsque cela est conforme au style de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • ii. Stérilisation : Ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes il y a au moins six semaines. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones (comme décrit au point 12 ci-dessus).
  • iii. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les femmes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce participant.

  • Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants :

    1. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
    3. Contraceptifs hormonaux appropriés (y compris tout agent contraceptif enregistré et commercialisé contenant un œstrogène et/ou un agent progestatif - y compris les agents oraux, sous-cutanés, intra-utérins ou intramusculaires)
• Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de traitement.

Critère d'exclusion:

• Participation actuelle ou prévue à une étude d'un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental.
• A un diagnostic d'immunodéficience.
• A une tumeur principalement localisée au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
• Présente une maladie leptoméningée diffuse ou une maladie extracrânienne.
• A reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques, en dehors des corticostéroïdes systémiques comme décrit à la section 3.2.7, (comme le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc.) dans les six mois suivant l'enregistrement.
• A reçu des agents ciblés anti-VEGF ou anti-VEGFR (par ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.).
• Nécessite un traitement par des corticostéroïdes systémiques à dose modérée ou élevée définis comme la dexaméthasone > 2 mg/jour ou bioéquivalent pendant au moins 3 jours consécutifs dans les 7 jours suivant l'inscription.
• A déjà reçu une curiethérapie interstitielle ou une radiochirurgie stéréotaxique (cohorte 2 uniquement).
• A des antécédents de coagulopathie connue qui augmente le risque de saignement ou des antécédents d'hémorragie cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A des saignements gastro-intestinaux ou tout autre événement hémorragique / hémorragique Grade CTCAE> 3 dans les 6 mois suivant l'enregistrement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 2 ans suivant l'enregistrement. Les exceptions incluent les tumeurs malignes traitées par chirurgie seule, y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Voir la section 5.4.3 pour plus d'informations sur la posologie autorisée des corticostéroïdes.
• A des antécédents confirmés ou tout signe de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai. On ne sait pas si l'ASP8374 et/ou le cémiplimab sont excrétés dans le lait maternel ou s'ils peuvent avoir des effets indésirables sur le fœtus in utero. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson ou le fœtus, ces participants ne sont pas éligibles à l'inscription.
• A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-TIGIT, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'inscription.
• A une hypersensibilité connue à l'un des produits thérapeutiques à l'étude.
• A déjà été traité avec l'idélalisib, un inhibiteur de la PI3K.