ASP8374 + Cemiplimab 治疗复发性神经胶质瘤

纳入标准：

• 具有经组织学证实的 WHO IV 级 GBM 或其变体。 如果原始组织学是低级别神经胶质瘤并且随后进行了 GBM 的组织学诊断，则参与者将符合条件。 患有 WHO III 级复发性恶性神经胶质瘤的参与者将仅被允许加入队列 1。
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• Karnofsky 绩效状态 (KPS) ≥ 70（附录 A）。
• 以前的一线治疗至少有放疗。
• 是第一次或第二次复发。 注意：复发定义为初始治疗（即放疗±化疗）后的进展。 对于先前接受过低级别胶质瘤治疗的参与者，高级别胶质瘤的手术诊断将被视为首次复发。
• 参与者必须通过 MRI 或 CT 扫描显示肿瘤进展的明确证据。

• 证明表 1 中定义的足够器官功能，所有筛查实验室应在注册后 14 天内进行。

  • 表 1：适当的器官功能实验室值

    • 系统实验室值

      • 血液学 嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL 血小板 ≥100,000 / mcL 血红蛋白 ≥9 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖性（评估后 7 天内）

      • 肾血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤1.5 X 机构正常上限 (ULN) 或

        对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的参与者，≥60 mL/min a 应根据机构标准计算肌酐清除率。

      • 肝血清总胆红素 ≤ 1.5 X 机构 ULN 或 直接胆红素 ≤ 机构 ULN 总胆红素水平 > 1.5 机构 ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X 机构 ULN 或

        ≤ 5 X 机构 ULN 对于吉尔伯特综合征参与者 白蛋白 >2.5 mg/dL

      • 凝血国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X 机构 ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内 ≤1.5 X 机构 ULN ULN 除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内
• 登记前 14 天内进行增强 CT 或 MRI 检查。 注意：仅适用于队列 2 参与者：由于筛查 MRI 不会用于响应目的，如果筛查扫描距离注册后 14 天以上并获得 Overall PI David Reardon 博士的预期批准，参与者可能会被注册（对于预期批准的情况，不需要提交资格例外）。
• 之前的手术切除或立体定向活检间隔至少 3 周（至注册）。
• 从完成放射治疗到注册至少间隔 12 周，除非有明确的组织学证实肿瘤进展或在先前放射野之外的放射学进展。
• 参与者必须从先前治疗的临床显着毒性作用中恢复到 0 级或 1 级或治疗前基线（例外包括但不限于脱发、未根据纳入标准列出的实验室值，以及替莫唑胺治疗后常见的淋巴细胞减少症）。

• 从研究治疗开始，必须经过以下时间段：

  • 任何小分子研究药物的 5 个半衰期
  • 细胞毒性治疗后 4 周（替莫唑胺 23 天，亚硝基脲 6 周，每日给药 7 天除外）
  • 抗体 6 周，或其他抗肿瘤疗法 4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）
  • 先前的 TTF 或疫苗疗法不需要清除期
• 参与者必须计划接受由其护理提供者确定的有临床指征的手术（仅限队列 2）。
• 有生育能力的女性参与者在登记前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或 6 个月的自发性闭经且血清 FSH 水平，则该女性被​​认为是绝经后且不具有生育潜力> 40 mIU/mL 和雌二醇 < 20 pg/mL 或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）。 在仅进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生殖状态已通过后续激素水平评估确认时，她认为不具有生育潜力。

• 有生育能力的女性 (WOCBP) 定义为所有生理上能够怀孕的女性，在研究治疗期间和研究停止后的 120 天内必须使用高效避孕措施。 高效避孕被定义为：

  • 一世。真正的禁欲：当这符合参与者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 二.绝育：至少六周前进行双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在仅进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估（如上文第 12 项所述）确认女性的生育状况时。
  • 三. 男性伴侣绝育（有适当的输精管切除术后射精中没有精子的文件）。 对于研究中的女性参与者，输精管切除术的男性伴侣应该是该参与者的唯一伴侣。

  • 使用以下任意两项的组合：

    1. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    2. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
    3. 适当的激素避孕药（包括任何已注册和上市的含有雌激素和/或促孕剂的避孕药 - 包括口服、皮下、宫内或肌内避孕药）
• 男性参与者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。

排除标准：

• 当前或计划参与研究药物的研究或使用研究设备。
• 有免疫缺陷的诊断。
• 肿瘤主要位于脑干或脊髓。
• 存在弥漫性软脑膜疾病或颅外疾病。
• 除第 3.2.7 节所述的全身性皮质类固醇外，已接受全身性免疫抑制治疗， （如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等）注册后六个月内。
• 已接受抗 VEGF 或抗 VEGFR 靶向药物（例如 贝伐珠单抗、西地尼布​​、阿柏西普、凡德他尼、XL-184、舒尼替尼等）。
• 需要在注册后 7 天内至少连续 3 天使用中度或高剂量全身性皮质类固醇治疗，定义为地塞米松 > 2 毫克/天或生物等效剂量。
• 已接受过间质近距离放射治疗或立体定向放射外科治疗（仅限队列 2）。
• 在注册后 12 个月内有已知的会增加出血风险的凝血病史或有临床意义的出血史。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 注册后 6 个月内有胃肠道出血或任何其他出血/出血事件 CTCAE 等级 > 3。
• 在注册后的 2 年内患有已知的其他恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括仅通过手术治疗的恶性肿瘤，包括但不限于皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 有关允许的皮质类固醇剂量的更多信息，请参阅第 5.4.3 节。
• 已确认有活动性非感染性肺炎病史或任何证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰参与者在整个试验期间的参与，或不符合参与者的最佳利益，在治疗研究者看来。 例子包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的依从性。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从筛选访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕。 尚不清楚 ASP8374 和/或 cemiplimab 是否会分泌到人乳中或可能对子宫内的胎儿产生不良影响。 由于许多药物会分泌到人乳中，并且可能会在哺乳婴儿或胎儿中产生严重的不良反应，因此这些参与者不符合入组条件。
• 既往接受过抗 TIGIT、抗 PD-1、抗 PD-L1、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛）或任何其他抗体或药物的治疗专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在注册前 30 天内接种过活疫苗。
• 已知对任何研究治疗产品过敏。
• 之前曾接受过 PI3K 抑制剂 idelalisib 的治疗。