ASP8374 + Cemiplimab ved tilbagevendende gliom

Inklusionskriterier:

• Har histologisk bekræftet WHO grad IV GBM eller dens varianter. Deltagerne vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavgradigt gliom, og der stilles en efterfølgende histologisk diagnose af GBM. Deltagere med WHO grad III tilbagevendende malignt gliom får kun lov til at tilmelde sig kohorte 1.
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har en Karnofsky-ydelsesstatus (KPS) ≥ 70 (tillæg A).
• Tidligere førstelinjebehandling med mindst strålebehandling.
• Vær ved første eller andet tilbagefald. Bemærk: Tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling (dvs. stråling ± kemoterapi). For deltagere, der tidligere har haft behandling for et lavgradigt gliom, vil den kirurgiske diagnose af et højgradigt gliom blive betragtet som det første tilbagefald.
• Deltagerne skal have vist utvetydig evidens for tumorprogression ved MR- eller CT-scanning.

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter registrering.

  • Tabel 1: Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

    • Systemlaboratorieværdi

      • Hæmatologisk absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL Blodplader ≥100.000 / mcL Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)

      • Nyreserumkreatinin ELLER målt eller beregnet en kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER

        ≥60 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN en kreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard.

      • Hepatisk serum total bilirubin ≤ 1,5 X institutionel ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ institutionel ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 institutionel ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel ULN ELLER

        ≤ 5 X institutionel ULN for deltagere med Gilberts syndrom Albumin >2,5 mg/dL

      • Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionel ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia X institutionel. ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kontrastforstærket CT eller MR inden for 14 dage før registrering. BEMÆRK: Kun for kohorte 2-deltagere: På grund af det faktum, at screenings-MRI ikke vil blive brugt til responsformål, kan deltagerne blive registreret, hvis screeningsscanningen er >14 dage fra registreringen med prospektiv godkendelse fra overordnet PI, Dr. David Reardon ( for prospektivt godkendte omstændigheder skal der ikke indgives en berettigelsesundtagelse).
• Et interval på mindst 3 uger (til registrering) mellem forudgående kirurgisk resektion eller en uge for stereotaktisk biopsi.
• Et interval på mindst 12 uger fra afslutning af strålebehandling til registrering, medmindre der er en utvetydig histologisk bekræftelse af tumorprogression eller radiografisk progression uden for det tidligere strålefelt.
• Deltagerne skal være restitueret til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (undtagelser omfatter, men ikke begrænset til alopeci, laboratorieværdier, der ikke er angivet i henhold til inklusionskriterier, og lymfopeni, som er almindelig efter behandling med temozolomid).

• Fra start af studieterapi skal følgende tidsperioder være gået:

  • 5 halveringstider fra et hvilket som helst lille molekyle-undersøgelsesmiddel
  • 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid, 6 uger fra nitrosoureas og 7 dage fra dagligt administrerede midler)
  • 6 uger fra antistoffer eller 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger
  • Der kræves ingen udvaskningsperiode for tidligere TTF- eller vaccinebehandlinger
• Deltagerne skal planlægges til at gennemgå en operation, der er klinisk indiceret som bestemt af deres plejeudbydere (kun kohorte 2).
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet, mente hun ikke at være i den fødedygtige alder.

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter undersøgelsens ophør. Meget effektiv prævention er defineret som enten:

  • jeg. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • ii. Sterilisering: Kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet (som beskrevet i punkt 12 ovenfor).
  • iii. Sterilisering af mandlige partnere (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige deltagere i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende deltager.

  • Brug af en kombination af to af følgende:

    1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    2. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
    3. Passende hormonelle præventionsmidler (herunder alle registrerede og markedsførte præventionsmidler, der indeholder et østrogen og/eller et progestationært middel - inklusive orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler)
• Mandlige deltagere bør acceptere at bruge passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.
• Har diagnosen immundefekt.
• Har tumor primært lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven.
• Har tilstedeværelse af diffus leptomeningeal sygdom eller ekstrakraniel sygdom.
• Har modtaget systemiske immunsuppressive behandlinger, bortset fra systemiske kortikosteroider som beskrevet i afsnit 3.2.7, (såsom methotrexat, chloroquin, azathioprin osv.) inden for seks måneder efter registrering.
• Har modtaget anti-VEGF eller anti-VEGFR målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib osv.).
• Kræver behandling med moderate eller høje doser systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 2 mg/dag eller bioækvivalent i mindst 3 på hinanden følgende dage inden for 7 dage efter registrering.
• Har tidligere modtaget interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi (kun kohorte 2).
• Har tidligere kendt koagulopati, der øger risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter registrering.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningsbegivenhed CTCAE Grade > 3 inden for 6 måneder efter registrering.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 2 år efter registrering. Undtagelser omfatter maligniteter behandlet med kirurgi alene, herunder, men ikke begrænset til, basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Se afsnit 5.4.3 for yderligere information om tilladt kortikosteroiddosering.
• Har bekræftet historie eller tegn på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen. Det vides ikke, om ASP8374 og/eller cemiplimab udskilles i modermælk eller kan have uønskede virkninger på et foster in utero. Da mange lægemidler udskilles i modermælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spædbarn eller foster, er disse deltagere ikke berettigede til tilmelding.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-TIGIT, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab) eller ethvert andet antistof eller lægemiddel specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før registrering.
• Har en kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesterapiprodukterne.
• Har tidligere været behandlet med PI3K-hæmmeren idelalisib.