ASP8374 + Cemiplimab bei rezidivierendem Gliom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes WHO-Grad-IV-GBM oder seine Varianten haben. Die Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und eine nachfolgende histologische Diagnose von GBM gestellt wird. Teilnehmer mit rezidivierendem malignem Gliom WHO-Grad III dürfen nur in Kohorte 1 aufgenommen werden.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Haben Sie einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 (Anhang A).
• Frühere Erstlinientherapie mit mindestens Strahlentherapie.
• Beim ersten oder zweiten Rückfall sein. Hinweis: Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung ± Chemotherapie). Bei Teilnehmern, die zuvor wegen eines niedriggradigen Glioms behandelt wurden, gilt die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms als erster Rückfall.
• Die Teilnehmer müssen eindeutige Beweise für eine Tumorprogression durch MRT oder CT-Scan gezeigt haben.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie in Tabelle 1 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden.

  • Tabelle 1: Adäquate Organfunktions-Laborwerte

    • System Laborwert

      • Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 / mcL Thrombozyten ≥ 100.000 / mcL Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)

      • Nierenserum-Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER

        ≥60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution a Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

      • Gesamtbilirubin im Leberserum ≤ 1,5 x ULN der Institution ODER direktes Bilirubin ≤ ULN der Institution für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN der Institution AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Institution OR

        ≤ 5 x institutioneller ULN für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom Albumin > 2,5 mg/dL

      • Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x institutionelle ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt ≤ 1,5 x institutionell ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Kontrastverstärktes CT oder MRT innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung. HINWEIS: Nur für Teilnehmer der Kohorte 2: Aufgrund der Tatsache, dass das Screening-MRT nicht für Reaktionszwecke verwendet wird, können die Teilnehmer registriert werden, wenn der Screening-Scan > 14 Tage nach der Registrierung mit voraussichtlicher Genehmigung von Overall PI, Dr. David Reardon ( für prospektiv genehmigte Umstände muss keine Zulassungsausnahme beantragt werden).
• Ein Intervall von mindestens 3 Wochen (bis zur Registrierung) zwischen vorheriger chirurgischer Resektion oder einer Woche für stereotaktische Biopsie.
• Ein Intervall von mindestens 12 Wochen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zur Registrierung, es sei denn, es gibt eine eindeutige histologische Bestätigung der Tumorprogression oder eine radiologische Progression außerhalb des vorherigen Bestrahlungsfelds.
• Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf Grad 0 oder 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (Ausnahmen sind unter anderem Alopezie, Laborwerte, die nicht gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind, und Lymphopenie, die nach einer Therapie mit Temozolomid üblich ist).

• Ab Beginn der Studientherapie müssen folgende Zeiträume verstrichen sein:

  • 5 Halbwertszeiten von jedem niedermolekularen Prüfmittel
  • 4 Wochen ab zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage bei Temozolomid, 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen und 7 Tage bei täglich verabreichten Wirkstoffen)
  • 6 Wochen von Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien
  • Für vorherige TTF- oder Impftherapien ist keine Auswaschphase erforderlich
• Bei den Teilnehmern muss geplant sein, sich einer Operation zu unterziehen, die klinisch indiziert ist, wie von ihren Leistungserbringern festgelegt (nur Kohorte 2).
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln hatten > 40 mIU/ml und Estradiol < 20 pg/ml oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach Studienende eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

  • ich. Echte Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • ii. Sterilisation: Chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur vor mindestens sechs Wochen. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung (wie in Punkt 12 oben beschrieben) bestätigt wurde.
  • iii. Sterilisation des männlichen Partners (mit der entsprechenden Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Für weibliche Teilnehmer an der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Teilnehmer sein.

  • Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden:

    1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
    3. Geeignete hormonelle Verhütungsmittel (einschließlich aller zugelassenen und vermarkteten Verhütungsmittel, die ein Östrogen und/oder ein Gestagenmittel enthalten – einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel)
• Männliche Teilnehmer sollten damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Therapie.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche.
• Hat einen Tumor, der hauptsächlich im Hirnstamm oder Rückenmark lokalisiert ist.
• Hat das Vorhandensein einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder einer extrakraniellen Erkrankung.
• Hat systemische immunsuppressive Behandlungen erhalten, abgesehen von systemischen Kortikosteroiden, wie in Abschnitt 3.2.7 beschrieben, (wie Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw.) innerhalb von sechs Monaten nach Registrierung.
• Hat zielgerichtete Anti-VEGF- oder Anti-VEGFR-Mittel erhalten (z. Bevacizumab, Cediranib, Aflibercept, Vandetanib, XL-184, Sunitinib usw.).
• Erfordert eine Behandlung mit mäßig oder hoch dosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 2 mg/Tag oder Bioäquivalent an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung.
• Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie oder eine stereotaktische Radiochirurgie erhalten (nur Kohorte 2).
• Hat eine Vorgeschichte mit bekannter Koagulopathie, die das Blutungsrisiko erhöht, oder eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine gastrointestinale Blutung oder ein anderes Blutungs- / Blutungsereignis CTCAE-Grad > 3.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung innerhalb von 2 Jahren nach der Registrierung erfordert. Ausnahmen sind Malignome, die allein chirurgisch behandelt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Siehe Abschnitt 5.4.3 für weitere Informationen zur zulässigen Dosierung von Kortikosteroiden.
• Hat eine bestätigte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers. Beispiele sind unter anderem symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Es ist nicht bekannt, ob ASP8374 und/oder Cemiplimab in die Muttermilch übergehen oder in der Gebärmutter negative Auswirkungen auf einen Fötus haben können. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling oder Fötus, kommen diese Teilnehmer nicht für die Aufnahme in Frage.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-TIGIT-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) oder einem anderen Antikörper oder Medikament erhalten speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege abzielen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studientherapieprodukte.
• Wurde zuvor mit dem PI3K-Inhibitor Idelalisib behandelt.